國 *花 转合成设计的工作流程 现代有机合成Ⅱ(B4) 工的终货标 姚祝军 原札 du.cn 2016年5月 gm品 共科 Protocols 键裂转化 Bond dleavage-based transformations Protocol C:立体化学战略 基于结构因素的反合成分析 Stereocemical consderatio d considerations 。基于宫能团的战路 Functionality-based strategy _Stereochemistry 立体选择性合成 960年 R B W G.S k等提出 wis the
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 现代有机合成 II (B4) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成设计的工作流程 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMn . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material © 2016 YZJ@NJU 3 Protocols 键裂转化 Bond cleavage-based transformations 基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 立体化学战略 Stereochemical considerations 基于官能团的战略 Functionality-based strategy 4 Protocol C：立体化学战略 Stereochemical considerations © 2016 YZJ@NJU Stereochemistry Stereochemistry, a subdiscipline of chemistry, involves the study of the relative spatial arrangement of atoms within molecules. An important branch of stereochemistry is the study of chiral molecules. 5 (a) http://en.wikipedia.org/wiki/Stereochemistry; (b) Jerry March (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6rd ed.), New York: Wiley © 2016 YZJ@NJU 立体选择性合成 1960年以前有机合成重点研究的 问题基本上都是如何解决平面结 构的议题； R. B Woodward, G. Stork等提出了 立体选择性合成的重要性，并开 始倡导单一立体异构体的合成。 立体化学在化学药物的性质上可能表 现出决定性的巨大差异 1967年, E. J. Corey提出反合成分析 原理；其中立体化学就是关注的 内容之一。 6
1立体选择性转化 ↓选择性降去立体化学中心 是否采取除去/化立体化学中心，取决于 ·降纸或沟除反合成分析的数杂性 020100 。符合条件的反合成子 。立特转化的可能性 。立体转化的可控性，合成前体的空可因率是否有利等 目标分子存在对性： 0-s 为即代：双建构型和产物的12轻基空，配体之间布在立体化学 C2对称性&meso化合物 优势构象分析 -0 ”H 反应机理的理解 分子内手性迁移 格管书层中 9→ct 司平面 8股是得控经的立体化学？ 成- 2
2 © 2016 YZJ@NJU I. 立体选择性转化 是否采取除去/转化立体化学中心，取决于： 降低或消除反合成分析的复杂性 符合条件的反合成子 立体转化的可能性 立体转化的可控性，合成前体的空间因素是否有利等。 目标分子存在对称性： 双向转化(bi-directional)不仅有利于合成目标分子，而且 可以降低反合成前体或反应底物的复杂性。 7 © 2016 YZJ@NJU 选择性除去立体化学中心 8 Sharpless AD: 双键构型和产物的1,2-羟基构型、配体之间存在立体化学 的一一对映关系。 © 2016 YZJ@NJU C2对称性 & meso化合物 9 © 2016 YZJ@NJU 10 优势构象分析 © 2016 YZJ@NJU 11 反应机理的理解 Q1. 如何控制双羟基化的立体化学？ Q2. 如何生成Z式烯烃？ © 2016 YZJ@NJU 12 分子内手性迁移 同平面！
立体电子效应（机理控制 习：实现化的反应与试别 代一an =8 → 集空间因素或配位控制(rmote co) 基选取合适的CG健形成反应 品 C0管5 5x"· &。忌o0 0wm612. 小01馬，r.g543nu8 Ⅱ复杂手性中心的清除 不可恢复的例子 。基本原则：可恢复 复著晚的质建中宋河希餐萄拿酒的条牛选行发 中“的兰 +目日中 义书义 3
3 © 2016 YZJ@NJU 13 立体电子效应(机理控制) © 2016 YZJ@NJU 14 练习：实现转化的反应与试剂？ © 2016 YZJ@NJU 15 空间因素或配位控制(remote control) © 2016 YZJ@NJU 16 选取合适的C-C键形成反应 D. A. Evans, et al. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 807. Roush, W.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 316. © 2016 YZJ@NJU II 复杂手性中心的清除 基本原则：可恢复 “可清除的手性中心”必须有合适的条件进行恢 复。否则，就是“不可清除的手性中心”。 17 © 2016 YZJ@NJU 18 不可恢复的例子
山.多环体系的立体化学 从厚料中获得立体化学中心 单环中的立体化学中心： 戏0 ：环或附属的单元可以从手性原料获得或 司中合有的一到二个手性中心以 个人 ·华性环忠斋酸非中心可以用来 Q.What are their suitable chiral sources? ↓反合成子结构 必要的预处理 智蛋纷果野皮子件索心高摄去装先之 ·牛携中装先异器轻碍 成吗 → cird 可以清除手性中心的某些情形 两个或多个环共同的手性中心 1单环中处于exendot的策路键： 1.通常在环系断裂分析的同时，手性中心消失 2接有复杂宫能团化的其它连接 3.接有一对官能团的 之拿霜关的幸建新cndo健的并环，清 ←撞费单亮热力学不稳定的宫能团或类似性质 3著毅键含有相邻的手性中心，可以转化为相应 5.其它清除手性后可以简化反合成的情况 4度要验死钠鹤第体化学除去之后可以简化反合
4 © 2016 YZJ@NJU III. 多环体系的立体化学 单环中的立体化学中心： 保留一个或几个不宜分拆的含较少官能团的五元或六元 环作为单环前体。这种环中如含有一到二个手性中心， 如果可以保留，则一般不予分拆。 第一种情形：环或附属的单元可以从手性原料获得或 转化获得。 第二种情形：环中含有的一到二个手性中心可以由立 体可控反应建立。 第三种情形：环中含有的一到二个手性中心可以用来 控制其它手性中心的生成（底物控制）。 19 © 2016 YZJ@NJU 20 从原料中获得立体化学中心 Q. What are their suitable chiral sources? © 2016 YZJ@NJU 21 反合成子结构 如果外围环中的某个手性中心在进行除去转化处理之 后成为某个反合成子的部分，可以考虑断裂转化。 © 2016 YZJ@NJU 22 必要的预处理 如果环中的手性中心可以被断裂转化，但是同时又不是 反合成子的部分，则需要在断裂前先进行适当的预处理。 © 2016 YZJ@NJU 23 可以清除手性中心的某些情形 1. 单环中处于exendo的策略键； 2. 接有复杂官能团化的其它连接； 3. 接有一对官能团的； 4. 接有一个热力学不稳定的官能团或类似性质 连接单元的； 5. 其它清除手性后可以简化反合成的情况。 © 2016 YZJ@NJU 24 两个或多个环共同的手性中心 1. 通常在环系断裂分析的同时，手性中心消失。 2. 含有一个或二个杂原子exendo键的并环，清 除相关的手性是优先的。 3. 并环键含有相邻的手性中心，可以转化为相应 的双键。 4. 在两个环中的立体化学除去之后可以简化反合 成子转化的情形
V.非环系的立体化学处理 生适合断裂的情况列举continue) 适合断裂的情况例举 要醒盘智获得的含有手性中心的片萄可以以手性元 通时热哥树穿燕择性反吃感对映拼鲜天应的转化 6. 格分子剪切处理成为具有C2对称性的前体。 平积产结销整华内亮能团防化、或转除手性 7. 宫用立终志择性转化处理后可流少活程言能团的款 爱器 的莲提。将手性的片断组成家定的 都限新有片不华变备个立体中心，但是将这些立林 e 例子 将手性分到两个片断之中 变手性到非手性 o5m →， 6wX ，o 31 例子 来绘相 Q.Aldol? 将分子断为两片断 5
5 © 2016 YZJ@NJU IV. 非环系的立体化学处理 适合断裂的情况例举 1. 通过基于非对映选择性反应或者对映选择性反应的转化 断裂，可以达到降低立体化学复杂性和分子大小。 2. 通过立体控制的转化、分子内官能团转化、或清除手性 中心，有利于进一步的断裂转化。 3. 通过立体选择性转化、官能团迁移，将1,4-或1,n-立体 化学关系转化为1,2-立体化学关系，有利于下面的转化 分析。 4. 利用断裂方式，不改变各个立体中心，但是将这些立体 中心断裂到各片断中。 25 © 2016 YZJ@NJU 26 适合断裂的情况列举(continue) 5. 断裂分解获得的含有手性中心的片断可以从手性元 途径获得。 6. 将分子剪切处理成为具有C2对称性的前体。 7. 应用立体选择性转化处理后可减少活性官能团的数 目。 8. 利用键的连接，将前手性的链片断组成构象固定的 环系。 © 2016 YZJ@NJU 27 例子 变手性到非手性 分成两段 © 2016 YZJ@NJU 28 例子 将手性分到两个片断之中 将手性分成两片 将1,4官能团转 化为1,2官能团 © 2016 YZJ@NJU 29 例子 将分子裂成两片 手性原料 © 2016 YZJ@NJU 将分子断为两片断 30 例子 立体选择性转化 减少活性官能团数目 Q. Aldol？
L官能团的重要性 Protocol D:基于官能团的战略 Functionality-based Strategy ·包含信息包括：化学反应；反应性能：反应机理。 ”熹能围的典型化学反应是反合成分折的蒸本依 ·矗能黑器多数合成中间体、原料、试剂的关健 官能团的类别 官能团的化学选择性 优先地位的常见言能团，包括： ·C=C炔健，羟基，装基，氨基，硝基，酷基等。 ·相园度能用具有不同触质性刷经合成 ”程铝的产蓝生是-目分 ,伯醋羟基 。N=N,S5,三价 ·是胜客宽：否强鼠种于耀盛部幼：但 骏基的羟基 「禁器受烧器兰 Lannotinidine B的无保护基合成 集官能团的电子因素泰 1.大类别： 2进 。每一种性质类型都可以在反合成中加以恰当的运用。 e.H-M:Yao Z-1:et al.Am.Chem.Soc 2012.134.12323-12325
6 31 Protocol D: 基于官能团的战略 Functionality-based Strategy © 2016 YZJ@NJU 32 1. 官能团的重要性 官能团是化学性质信息，是反合成分析中各种 转化和策略选择的考虑因素。 包含信息包括：化学反应；反应性能；反应机理。 官能团的典型化学反应是反合成分析的基本依 据。 官能团是多数合成中间体、原料、试剂的关键 组成部分。 © 2016 YZJ@NJU 33 官能团的类别 优先地位的常见官能团，包括： C=C，炔键，羟基，羰基，氨基，硝基，腈基等。 不太普遍但重要的官能团，往往是一些目标分 子的主要组成部分，如： N=N，S-S，三价膦 辅助型官能团：不是目标分子的组成部分，但 是在合成反应、合成试剂中广泛使用，如： 卤素、硒氧化物、膦盐、砜、三甲硅基、硼烷、烯 胺、1,2-二醇、N-亚硝基尿、a-羟基-a,b-烯酮、胍 等。 © 2016 YZJ@NJU 官能团的化学选择性 相同官能团具有不同的性质，可以在反合成 中加以利用。如不同结构或性质的羟基： 伯醇羟基 仲醇羟基 叔醇羟基 酚羟基 羧基的羟基 过氧化氢的羟基 具有氢键的羟基 其它，等等。 无保护基策略 34 © 2016 YZJ@NJU Lannotinidine B的无保护基合成 35 Ge, H.-M.; Yao, Z.-J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12323-12325. © 2016 YZJ@NJU 36 官能团的电子因素 1. 大类别： • 拉电子基团：如羧基、腈基、砜基、硝基等。 • 给电子基团：如烷氧基、氨基等。 2. 进一步根据性质细分类型： • 杂原子化的； • Lewis酸配位或可质子化的； • 可以氧化电子转移的（可以用于C-H的活化）； • 等等。 每一种性质类型都可以在反合成中加以恰当的运用
官能团对于反合成的影响 2以官能团为中心的骨架断裂 ■目标分子官能团越多 。两种最为常用的骨架简化的转化类型 ■结构复杂性越强。 。单官能团断裂转化： 。双官能团断装转化 ■合成遇到的问题将相对增多】 ·选择性问题必须加以考忠】 ■单官能团转化的使用： ■反合成过程的策略应用的就越复杂， 。断裂一根位于环内 延伸部分或链上的策略 。过断梨得 双官能团C-C键断裂转化 华2Go范路的使用：a1ol反应 ▣双官能团CC键断裂转化的合成反应基础 c穷三c8 ·时息作感提化食 幸死赛费督忠法被贸高能风股：青裂的条件， 。进行分子内的官能团转化(FG、官能团添加(FG). 1,3-双官能团关系 2-Gp策略的使用：adol反应 Mannich reactions and [3,3]-rearrangment 人5人3人 28p 雪守】 ·8人 ” 1,3-和1,5 双官能固关系 1,3-双官能团关系 n.LEtLm0eso2003125,1528 >
7 © 2016 YZJ@NJU 37 官能团对于反合成的影响 目标分子官能团越多 结构复杂性越强。 合成遇到的问题将相对增多。 选择性问题必须加以考虑。 反合成过程的策略应用的就越复杂。 © 2016 YZJ@NJU 38 2. 以官能团为中心的骨架断裂 两种最为常用的骨架简化的转化类型： 单官能团断裂转化； 双官能团断裂转化。 单官能团转化的使用： 断裂一根位于环内、延伸部分或链上的策略键； 利用机理控制、或底物控制，消除一个立体中心； 通过断裂获得一个方便的反合成子或简化结构； 通过断裂获得另一个更加方便的策略键。 © 2016 YZJ@NJU 39 双官能团C-C键断裂转化 双官能团C-C键断裂转化是最为重要的反合成转 化策略之一，尤其是立体控制的合成设计。 双官能团C-C键断裂转化的合成反应基础： aldol缩合、Michael加成、Claisen重排、Dickman缩合、 oxy-Cope重排、Mannich反应、Friedel-Craft酰化等。 为了获得目标中进行双官能团(2-Gp)断裂的条件， 事先可以对目标作必要的预处理，如： 进行分子内的官能团转化(FGI)、官能团添加(FGA)。 © 2016 YZJ@NJU 40 2-Gp策略的使用：aldol反应 OH HO H H OH O H O O H O O O O FGI 2-Gp 2-Gp 2-Gp NaBH(OAc)3 © 2016 YZJ@NJU 41 2-Gp策略的使用：aldol反应 Me Me CHO Me Me O 2 FGI Me Me O OH FGI Me Me O O Me Me O O 2 Gp 2 Gp + © 2016 YZJ@NJU 42 Mannich reactions and [3,3]-rearrangment Overman, L. E., et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15284
Spiroannulations by tandem reactions 1,5-双官能圆关系 )串联反应 n-CpHm 精复杂的13一和15双能园关系 Utilization of new transformations 选择断裂的次序安排 1,3-双官能团关系 1,5-双官能团关系 Michael addition 3。战略性组合 要求：对反应的熟悉程度较好。 子分折 Oy-Cope重排 难以直接转化 c.ca. FGA 问题：请指出下面的反合成分桥的不含理之处 co cr 1,5-双官能团关系 8
8 © 2016 YZJ@NJU 43 Spiroannulations by tandem reactions 串联反应 Rychnovsky, S. D., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 818. O R H H CO2Me 2 1 O R H O C O O R H CN O R H CN 3 O R H O R = n-C5H11 2 Gps © 2016 YZJ@NJU 44 Phosphane-catalyzed [3+2] dipolar cycloaddition Krische, M. J., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5855. Lu, X., et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 2906. Lu, X., et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8901. © 2016 YZJ@NJU 45 Utilization of new transformations H OH O Et Me O H OH O Et Me O MeO O Me O H Et O OMe O OMe Et O Me + 5 mol% [{Rh(CO)2Cl}2 ] dioxane, 60oC, 26h, CO Special Treatment Transannular Closure Organometallic RXN Wender, P. A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2876. © 2016 YZJ@NJU 46 选择断裂的次序安排 立体化学 控制不佳 O N OMe Me Me Me H O O N OMe Me Me Me O COOR N H O OMe Me Me Me H N H O OMe Me Me Me O OR Michael addition © 2016 YZJ@NJU 47 3. 战略性组合 难以直接转化 要求：对于反应的熟悉程度较好。 问题：请指出下面的反合成分析的不合理之处？ H OH H NH2 H O H N R NH O R Cl + H OH H NH2 H O NH R O NH2 R O H H © 2016 YZJ@NJU 48 MeO OMe O MeO OMe O MeO OMe OH MeO OMe O Br + 例子分析 Oxy-Cope 重排 FGA Oxy-Cope 重排产物的基本结构 C C C C C C O Oxy-Cope Retron H H O
利用反应机理 1,3-双富能团关系 华利用言能团的等价物 ■为什么使用官能团的等价物？ .o ■没有需要的官能团来源.如拨共负离子RCO 以度过合成过 RCO的等价物：没有来源 华电性矛盾的断裂方式 ，光 6∠6 R,C=O的等价物：保护或掩蔽 R,CHNO, R,CHNH, R,CH(S-O)R' R,C=NOH R.C(SR')2 R.C(OH)COOH 1,3-双言能团关系 己。303？ 极性转换 Com Chm1 o.ooc. 0. 好女名咖 14双言能团关系 9
9 © 2016 YZJ@NJU 49 利用反应机理 更加容易的原料 更加容易的原料 Biallyl subunit N Ph Me O C3H7 N Ph Me OR C3H7 NH Ph Me O C3H7 + CH2O OR Me Ph N C3H7 X PhCHO O Me HN C3H7 OR Me HN C3H7 MeO C3H7NH2 N O Mannich Retron © 2016 YZJ@NJU 50 4. 利用官能团的等价物 为什么使用官能团的等价物？ 没有需要的官能团来源，如羰基负离子RCO- 。 掩蔽官能团，类似于保护策略，以度过合成过 程的多种反应条件。 © 2016 YZJ@NJU 51 RCO- 的等价物：没有来源 R2C=O的等价物：保护或掩蔽 R2CHNO2 R2CH(S=O)R’ R2C(SR’)2 R2CHNH2 R2C=NOH R2C(OH)COOH S R S N R O O R CN OR' R Li OMe R CONi(CO)3 A B C D E © 2016 YZJ@NJU 52 电性矛盾的断裂方式 O O Et Et + unavailable O Et + unavailable O OH Et SiMe3 SePh O O Et SiMe3 SePh H N Et HO N Et O N HO Br © 2016 YZJ@NJU 53 例子 极性转换 Ph OH CHO Ph OH S S Ph O S S + Ph O O O O O NO2 O O NO2 O O + JACS 1987, 109, 918. © 2016 YZJ@NJU 54 例子 Corey, E. J., et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 918. Pearson, A. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6686
Oxidative coupling Reductive Michaelddon 1,4-双官能团关系 1,4双官能圆关系 9e 双明离子转变为双自由 2010,132,132z6-132z8 Ll C:Yang Z:ot al Organic letters 2011.13,263 5.环状官能团的链状等价物 例子 链状到环状 Q:What are these two reactions? 、链状到环状 8→ 环状到状 环状到状 lbert Eschenmoser:etal Science 1977.196,1410-1420. Opening-Closure-Opening Sequence 囊6立体中心和官能团的清除筒化 当转化和洁除处理。 ·最为常见的能团清除类型是12位能团：其它 针绵的 管台南关系。但足空上可以先许作分于内 m.15. 10
10 © 2016 YZJ@NJU Oxidative coupling 55 Dawei Ma, et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 13226–13228 双阴离子转变为双自由基 © 2016 YZJ@NJU Reductive Michael addition 56 Li, C.; Yang, Z.; et al. Organic letters 2011, 13, 2630-3. Q: How to understand the diastereoselectivity? © 2016 YZJ@NJU 57 5. 环状官能团的链状等价物 环状到链状 链状到环状 Albert Eschenmoser; et al. Science 1977, 196, 1410-1420. © 2016 YZJ@NJU 58 例子 链状到环状 环状到链状 Q：What are these two reactions? © 2016 YZJ@NJU 59 Opening-Closure-Opening Sequence 针对某些新的反应的 双官能团转化 Peng & Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6018. © 2016 YZJ@NJU 60 6. 立体中心和官能团的清除简化 反合成分析中，基于立体化学和官能团的分子复 杂性的简化关键在于官能团和立体化学中心的适 当转化和清除处理。 最为常见的官能团清除类型是1,2-邻位官能团；其它 可处理的类型还有1,3-; 1,4-;或1,5-双官能团情形。 结构上没有邻接关系，但是空间上可以允许作分子内 官能团的转化