第四十三章 人工合成抗菌药
第四十三章 人工合成抗菌药
÷喹诺酮类药物概述 √简史 √抗菌作用机理 √细菌耐药性机理 √喹诺酮类药理学共同特点 √代表药物及其应用 。磺胺类药物 ÷其他合成抗菌药
❖ 喹诺酮类药物概述 ✓简史 ✓抗菌作用机理 ✓细菌耐药性机理 ✓喹诺酮类药理学共同特点 ✓代表药物及其应用 ❖ 磺胺类药物 ❖ 其他合成抗菌药
R COOH 喹诺酮类药物概述 基本结构 ÷喹诺酮是含有4-喹诺酮母核的人工合 成药。1962年研制第1代，现已发展到 第四代。目前第三代药物是仅次于头 孢菌素类的抗菌药物，这类药物与β 内酰胺类抗生素是目前临床应用最广 泛的两大类药物
喹诺酮类药物概述 ❖ 喹诺酮是含有4-喹诺酮母核的人工合 成药。1962年研制第1代,现已发展到 第四代。目前第三代药物是仅次于头 孢菌素类的抗菌药物，这类药物与- 内酰胺类抗生素是目前临床应用最广 泛的两大类药物
简史 ÷第一代萘啶酸于1962年应用于临床，能抑制部 分G菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药 浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅 用于敏感细菌所致泌尿道感染 ÷第二代以吡哌酸为代表（1973年)，对G杆菌 有较强的作用。产生耐药性较少、口服吸收良好， 分布较广，但血中药浓低，尿中药浓高，临床用 于尿路感染和肠道感染
简史 ❖ 第一代 萘啶酸于1962年应用于临床，能抑制部 分G-菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药 浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅 用于敏感细菌所致泌尿道感染 ❖ 第二代 以吡哌酸为代表（1973年），对G-杆菌 有较强的作用。产生耐药性较少、口服吸收良好， 分布较广，但血中药浓低，尿中药浓高，临床用 于尿路感染和肠道感染
COOH 基本结构 ÷第三代是70年代末开始研制的一系列产品，本 类药物的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上 引入氟，第7位上引入哌嗪基或吡咯基的衍生物， 所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入增强了药 物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性， 因此扩大了抗菌谱并增强了抗菌活性。 ·第四代莫西沙星、吉米杀星等是90年代后期合成 的氟喹诺酮类、现已用于临床
❖ 第三代 是70年代末开始研制的一系列产品，本 类药物的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上 引入氟，第7位上引入哌嗪基或吡咯基的衍生物， 所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入增强了药 物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性， 因此扩大了抗菌谱并增强了抗菌活性。 ❖ 第四代 莫西沙星、吉米杀星等是90年代后期合成 的氟喹诺酮类、现已用于临床
COOH 氟喹诺酮类的构效关系 基本结构 1.增强抗菌活性C6-氟与酶亲和力↑ 2.扩大抗菌谱N-环丙基，增强对衣原体和支 原体的杀灭作用；C一哌嗪环与抗铜绿假单 胞菌和金葡菌有关。 3.提高药物脂溶性C,一甲基哌嗪环 4.光敏反应 C8 -CI/F 5.中枢神经系统毒性C7一取代基+茶碱 /NSAIDS
氟喹诺酮类的构效关系 1.增强抗菌活性 C6-氟 与酶亲和力↑ 2.扩大抗菌谱 N1-环丙基，增强对衣原体和支 原体的杀灭作用；C7-哌嗪环与抗铜绿假单 胞菌和金葡菌有关。 3.提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环 4.光敏反应 C8 –Cl/F 5.中枢神经系统毒性 C7-取代基+茶碱 /NSAIDS
COOH COOH COOH H.0 HN C,H HN 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星 (氟哌酸) COOH COOH COOH HN HN CH N 依诺沙星 培氟沙星 环丙沙星 (氟啶酸) (甲氟哌酸) (环丙氟哌酸)
N HN N N N O C2H5 COOH N HN N O C2H5 F COOH N HN N N O C2H5 F COOH N CH3N N O C2H5 F COOH N HN N O F COOH 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星 （氟哌酸） 依诺沙星 （氟啶酸） 培氟沙星 （甲氟哌酸） 环丙沙星 （环丙氟哌酸）
抗菌作用 ”广谱杀菌药 > G菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、 淋球菌等 ~铜绿假单孢菌 >G+菌：产酶金葡菌、链球菌等 ~厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体、军 团菌
抗菌作用 ❖广谱杀菌药 ➢ G -菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、 淋球菌等 ➢ 铜绿假单孢菌 ➢ G +菌：产酶金葡菌、链球菌等 ➢ 厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体、军 团菌
作用机制 1.与DNA回旋酶A亚基结合 ·G(-)菌 形成 DNA断裂 封闭 正超螺旋 负超螺旋 A B 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡
形 成 正超螺旋 （+） （-） DNA断裂 （-） A B C D 封闭 负超螺旋 （-） （-） 1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-)菌 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡 作用机制
2.抑制拓扑异构酶VG(+)菌 解环连 3.抑制细菌RNA及蛋白质合成；诱导菌体DNA 错误复制
2.抑制拓扑异构酶IV G(+)菌 解环连 3.抑制细菌RNA及蛋白质合成；诱导菌体 DNA 错误复制。 (-)