第十七章治疗中相神雍素镜 退行性疾病菊
第十七章治疗中枢神经系统 退行性疾病药
第一节抗帕金森病药 帕金森病Parkinson's disease,.PD)又称震颤麻 痹是中枢神经系统锥体外系障碍引起的一种慢性脑 疾病。临床表现：肌肉震颤、僵直、运动困难、姿 势和运动平衡失调，伴有识别、知觉、记忆障碍。 发病年龄多在50岁以上。 病因：原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致
第一节 抗帕金森病药 (Parkinson’s disease, PD)：又称震颤麻 痹是中枢神经系统锥体外系障碍引起的一种慢性脑 疾病。临床表现：肌肉震颤、僵直、运动困难、姿 势和运动平衡失调，伴有识别、知觉、记忆障碍。 发病年龄多在50岁以上。 病因：原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致
病因学说：多巴胺(DA)学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说线粒体功能障碍学说 纹状体 皮质 丘脑通路 Ach DA GABA 脊髓前角神经元 黑质 骨骼肌 DA↓Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑AchI 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
病因学说：多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说 骨骼肌 Ach DA 黑质 纹状体 GABA 丘脑通路 皮质 脊髓前角神经元 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
根据以上发病机制，提出PD治疗思路 拟多巴胺类药物：（左旋多巴L-DOPA)、 ADDC抑制药（卡比多巴） MAO-B抑制剂（司可吉兰）、 DA-R激动药（溴隐亭）、 促多巴胺释放药物（金刚烷胺） 中枢抗胆碱药物：苯海索
根据以上发病机制，提出PD治疗思路 拟多巴胺类药物： 中枢抗胆碱药物：苯海索 左旋多巴(L-DOPA) 、 ADDC抑制药(卡比多巴) MAO-B抑制剂(司可吉兰)、 DA-R激动药 (溴隐亭)、 促多巴胺释放药物(金刚烷胺)
研宪进展 >外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定 (MPTP)物质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。 >内因变化：正常时，脑内CA递质(DA、NA等)，代谢 产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶 来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性 减少(PD病人此二酶更少)，DA氧化代谢过程中产生的 H202和02在黑质部位Fe+1催化下生成02-和·OH自由基，导 致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 >医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加
研究进展 ➢ 外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定 （MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。 ➢ 内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢 产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶 来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性 减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的 H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导 致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 ➢ 医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加
新的治疗思路 以上氧化应激一自由基学说，导致神经元变性 坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即 采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作 为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进 程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋 多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitD) 与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治 疗上一次较大的进展和传统观念的转变
新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性 坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即 采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作 为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进 程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋 多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE） 与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治 疗上一次较大的进展和传统观念的转变
一、拟多巴腰美药物 (一)、左旋多巴 1、体内过程 破坏 小肠主动转运 90%M6 口服L-DOPA 其他aa(高蛋白饮食) 10%L-DOPA 比多田 分布外周（血液） 9%外周A4DeDA(外周)一不良反应 中枢AADC 补充纹状 1%L-DOPA进入中枢 一DA→体内不足 的DA 体内DA部分通过神经末梢突触前膜摄取；部分被 MAO、COMT代谢
一、拟多巴胺类药物 （一）、左旋多巴 1、体内过程 口服L-DOPA 小肠主动转运 其他aa(高蛋白饮食) 90%MAO 破坏 10%L-DOPA 分布外周(血液) 9%外周AADC DA(外周) 不良反应 1%L-DOPA进入中枢 中枢AADC DA 补充纹状 体内不足 的DA 卡比多巴 (-) 体内DA部分通过神经末梢突触前膜摄取；部分被 MAO、COMT代谢
2、特点 >奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，1~6个 月后获得最大疗效。 >对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。 >改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。 3、临床应用 帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，对抗精神病药 物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体 差异。服药6年后，约半数病人失效。 肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经邹羟化酶作用生成苯乙醇 胺和章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后， 转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒
➢ 改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。 ➢ 肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇 胺和 章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后， 转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 2、特点 ➢ 奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个 月后获得最大疗效。 ➢ 对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。 3、临床应用 ➢ 帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，对抗精神病药 物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体 差异。服药6年后，约半数病人失效
3、不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 >胃肠道反应80%患者有厌食、恶心、呕吐、腹部 不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继 续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 >心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应， 表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常 (DA兴奋心脏1受体所致)
3、不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 ➢ 胃肠道反应 80%患者有厌食、恶心、呕吐、腹部 不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继 续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 ➢ 心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应， 表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常 （DA兴奋心脏β1受体所致）
>不自主异常运动：如咬牙、吐舌、点头、做怪 相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药 后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少 数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现 为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动 (关)，二者交替出现，机制尚无完满解释。 >精神障碍：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘 系统DA受体有关
➢ 不自主异常运动 ：如咬牙、吐舌、点头、做怪 相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药 后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少 数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现 为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动 （关），二者交替出现，机制尚无完满解释。 ➢ 精神障碍 ：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘 系统DA受体有关