第十八章杂环化合物学习要求：1、掌握杂环化合物的分类和命名：2、掌握五元杂环化合物的结构和化学性质，了解它们的制法；3、掌握糠醛的性质，了解一些含五元杂环化合物的用途：4、掌握吡啶的结构和化学性质，了解一些含六元杂环化合物的用途：5、了解生物碱的一般性质和提取方法。杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子（杂原子一一常见的是N、O、S等）的环状化合物。非芳香杂环如NH杂环化合物二二芳杂环（符合休克尔规则的杂环）女如NN杂环化合物不包括极易开环的含杂原子的环状化合物，例如：CNH0O0O本章我们只讨论芳香族杂环化合物。杂环化合物是一大类有机物，占已知有机物的三分之一。杂环化合物在自然界分布很广、功用很多。例如，中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物：动植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环；部分维生素，抗菌素：一些植物色素、植物染料、合成染料都含有杂环。· 197
·197 · 第十八章 杂环化合物 学习要求： 1、掌握杂环化合物的分类和命名； 2、掌握五元杂环化合物的结构和化学性质，了解它们的制法； 3、掌握糠醛的性质，了解一些含五元杂环化合物的用途； 4、掌握吡啶的结构和化学性质，了解一些含六元杂环化合物的用途； 5、了解生物碱的一般性质和提取方法。 杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子(杂原子——常见的 是 N、O、S 等)的环状化合物。 杂环化合物不包括极易开环的含杂原子的环状化合物，例如： 本章我们只讨论芳香族杂环化合物。 杂环化合物是一大类有机物，占已知有机物的三分之一。杂环化合物在自然 界分布很广、功用很多。例如，中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物；动 植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环；部分维 生素，抗菌素；一些植物色素、植物染料、合成染料都含有杂环。 , O , , NH O O O O O O 杂环化合物 非芳香杂环 芳杂环（符合休克尔规则的杂环）如 如 O O NH N N H O , . . ,
s18-1杂环化合物的分类和命名分类五元环单杂环六元环杂环苯环与单杂环的稠合杂环（苯并杂环稠杂环两个或两个以上单杂环的稠合杂环二、命名杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。NHOSN(pyrrole)(furan)(thiophene)(pyridine)噻吩吡咯呋喃吡啶NNZ之工(pyrimidine)(indole)(purine)(quinoline)啶喹啉吲哚嘌呤当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3，…（或a，β，Y..)编号。如杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最小。H3C4-N3NH2SCH3吡唑2-氨基-4-甲基噻唑1-甲基咪唑·198 ·
·198· §18-1 杂环化合物的分类和命名 一、 分类 二、命名 杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。 当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用 1,2,3,. (或α,β, γ.)编号。 如杂环上不止一个杂原子时，则从 O、S、N 顺序依次编号。编号时杂原子的 位次数字之和应最小。 N H O S N N N (pyrrole) (furan) (thiophene) (pyridine) (pyrimidine) N N N N H N N H (quinoline) (indole) (purine) 吡咯 呋喃 噻吩 吡啶 嘧啶 喹啉 吲哚 嘌呤 杂环 单杂环 五元环 六元环 苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环) 两个或两个以上单杂环的稠合杂环 O S N H 稠杂环 N N N N N H N N S NH2 H3C 5 1 2 4 3 2-氨基-4-甲基噻唑 N H N 1 2 4 3 5 N N1 2 4 3 5 CH3 吡唑 1-甲基咪唑
s18-2五元杂环化合物含一个杂原子的典型五元杂环化合物是呋喃、噻吩和吡咯。含两个杂原子的有噻唑、咪唑和吡唑。本节重点讨论呋喃、噻吩和吡咯，简单介绍一下噻唑、咪唑和吡唑。一、呋喃、噻吩、吡咯杂环的结构呋喃、噻、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为Sp杂化，故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系，其元电子数符合休克尔规则（元电子数=4n+2），所以，它们都具有芳香性8为IⅡI共轭体系元电子=6?符合4n+2SO具有芳性富电子芳环0?ZHH0二、呋喃、噻盼、吡咯的性质（一）存在与物理性质（二）光谱性质（三）化学性质1.亲电取代反应从结构上分析，五元杂环为Ⅱ，共轭体系，电荷密度比苯大，如以苯环上碳原子的电荷密度为标准（作为0），则五元杂环化合物的有效电荷分布为：· 199
·199 · §18-2 五元杂环化合物 含一个杂原子的典型五元杂环化合物是呋喃、噻吩和吡咯。含两个杂原子的 有噻唑、咪唑和吡唑。本节重点讨论呋喃、噻吩和吡咯，简单介绍一下噻唑、咪 唑和吡唑。 一、呋喃、噻吩、吡咯杂环的结构 呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为 sp 2杂化， 故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系， 其π电子数符合休克尔规则（π电子数 = 4n+2），所以，它们都具有芳香性。 二、呋喃、噻吩、吡咯的性质 （一）存在与物理性质 （二）光谱性质 （三）化学性质 1．亲电取代反应 从结构上分析，五元杂环为Π5 6 共轭体系，电荷密度比苯大，如以苯环上碳 原子的电荷密度为标准（作为 0），则五元杂环化合物的有效电荷分布为： O S N H S O N H Π 5 6 π 为 共轭体系 电子 = 6 符合 4n + 2 具有芳性 富电子芳环
0.040.020.060.100.030.06OS+ 0.32-+0.1+0.20五元杂环有芳香性，但其芳香性不如苯环，因环上的元电子云密度比苯环大，且分布不匀，它们在亲电取代反应中的速率也比要苯快得多。亲电取代反应的活性为：吡咯>呋喃》噻吩》苯，主要进入α-位。五元杂环吡咯、呋喃、噻吩的反应实例见P55556说明：吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应，对试剂及反应条件必须有所选择和控制。卤代反应不需要催化剂，要在较低温度和进行。硝化反应不能用混酸硝化，一般是用乙酰基硝酸酯（CH3COONO2)作硝化试剂，在低温下进行。磺化反应呋喃、吡咯不能用浓硫酸磺化，要用特殊的磺化试剂一一吡啶三氧化硫的络合物，噻吩可直接用浓硫酸磺化。2.加氢反应H2, Ni or Pd四氢呋喃（THF）H2, Ni or Pd四氢吡咯H2, Ni不能用Pd催化因噻盼能Pd使中毒3.呋喃、吡咯的特性反应()呋喃易起D-A反应O内式(90%)外式·200·
·200· 五元杂环有芳香性，但其芳香性不如苯环，因环上的π电子云密度比苯环大， 且分布不匀，它们在亲电取代反应中的速率也比要苯快得多。 亲电取代反应的活性为： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯，主要进入α- 位。 五元杂环吡咯、呋喃、噻吩的反应实例见 P555~556 说明：吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应，对试剂及反应条件必须有所选择 和控制。 卤代反应 不需要催化剂，要在较低温度和进行。 硝化反应 不能用混酸硝化，一般是用乙酰基硝酸酯(CH3COONO2)作硝化 试剂，在低温下进行。 磺化反应 呋喃、吡咯不能用浓硫酸磺化，要用特殊的磺化试剂——吡 啶三氧化硫的络合物，噻吩可直接用浓硫酸磺化。 2．加氢反应 3．呋喃、吡咯的特性反应 （1） 呋喃易起 D-A 反应 O S N H 0 0 0 0 0 0 + 0.1 - 0.03 - 0.02 + 0.20 - 0.06 - 0.04 + 0.32 - 0.10 - 0.06 O N H S H2 , Ni or Pd H2 , Ni or Pd H2 , Ni O N H S 四氢呋喃 四氢吡咯 ( THF ) 不能用 催化 因噻吩能 使中毒 Pd Pd O O O O + 30℃ O O O O O O O O + 内式 (90%) 外式
此略、噻要在特定条件下才能发生D-A反应。（2）吡咯的弱酸性和弱碱性吡咯虽然是一个仲胺，但碱性很弱。NH2原因：门口N上的未共用电子对ZHNH参与了环的共轭体系，Kb3.8× 10-102.5× 10-142× 10-4减弱了与H的结合力。吡咯具有弱酸性，（其酸性介与乙醇和苯酚之间。OHCH,CH,OHN1× 10-18K, = 1.3× 10-101× 10-15故吡咯能与固体氢氧化钾加热成为钾盐，与格式试剂作用放出RH而生成吡咯卤化镁。热KOH+ H0NHN固体K千乙醚RMgXH,OZHNMgX吡咯钾盐和吡咯卤化镁都可用来合成吡咯衍生物。RCOCI1ACORNNHKOH（固体）CORNHNK*热RIRN-RZH· 201
·201 · 吡咯、噻吩要在特定条件下才能发生 D-A 反应。 （2）吡咯的弱酸性和弱碱性 吡咯虽然是一个仲胺，但碱性很弱。 吡咯具有弱酸性，（其酸性介与乙醇和苯酚之间。 故吡咯能与固体氢氧化钾加热成为钾盐，与格式试剂作用放出 RH 而生成吡 咯卤化镁。 吡咯钾盐和吡咯卤化镁都可用来合成吡咯衍生物。 N H N H NH2 Kb 3.8×10 -10 2 10 -4 2.5 10 -14 × × 原因： 上的未共用电子对 参与了环的共轭体系， 减弱了与 的结合力。 N H N H OH Ka = 1.3×10 -10 1 10 -18 1 10 -15 × × CH3CH2OH N H + KOH N K + H2O 固体 热 N H + RMgX N + H2O MgX 干乙醚 N H KOH N K （固体） 热 RCOCl RI N COR N R N H COR N H R
RCOCICORNNRMgXCORNN千乙醚V-MgXRINZHR三、重要的五元杂环衍生物（一）糠醛（α-呋喃甲醛）1.制备由农副产品如甘蔗杂渣、花生壳、高梁杆、棉子壳…·用稀酸加热蒸煮制取。HO-CH-CH-OH3~5%H,SO4稀H,SO4(CsHgO4)nCH2 CH-CHOCHO△水蒸气OH OH戊糖多聚戊糖喃甲醛2.糠醛的性质同有a-H的醛的一般性质。（1）氧化还原反应CuO, Cr203CH,OH150,10MPaKMnO4弱碱性CHOCOOHOV205-Mo0CO2 + H2O02. 320℃,CR（2）歧化反应浓碱CHOHCHOCOOH.0（3）羟醛缩合反应稀碱CH,CHOCH=CHCHOCHO+OO△·202·
·202· 三、重要的五元杂环衍生物 （一）糠醛（α- 呋喃甲醛） 1．制备 由农副产品如甘蔗杂渣、花生壳、高粱杆、棉子壳.用稀酸加热蒸煮制取。 2．糠醛的性质 同有α-H 的醛的一般性质。 （1）氧化还原反应 （2）歧化反应 （3）羟醛缩合反应 N H RMgX N MgX 干乙醚 RCOCl RI N COR N R N H COR N H R (C5H8O4 )n 3~5%H2SO4 HO CH CH OH CH2 OH CH CHO OH 稀 H2SO4 CHO 多聚戊糖 戊糖 呋喃甲醛 水蒸气 O CHO O + CH=CHCHO 稀碱 CH3CHO O CHO KMnO4 弱碱性 CuO, Cr2O3 150 ℃,10MPa V2O5 - MoO O2, 320 ℃, O CH2OH O COOH O O O + CO2 + H2O O CHO O CH2OH O COOH 浓碱 +
（4）安息香缩合反应Y1KOH-醇溶液-CHOCH-COO.OH3.糠醛的用途糠醛是良好的溶剂，常用作精练石油的溶剂，以溶解含硫物质及环烷烃等。可用于精制松香，脱出色素，溶解硝酸纤维素等。糠醛广泛用于油漆及树脂工业。（二）吡略的重要衍生物最重要的吡略衍生物是含有四个吡略环和四个次甲基（-CH=）交替相连组成的大环（）化合物。其取代物称为吓啉族化合物。卧啉族化合物广泛分布与自然界。血红素，叶绿素都是含环的卧啉族化合物。在血红素中环络合的是Fe，叶绿素环络合的是Mg。血红素的功能是运载输送氧气（P）叶绿素是植物光合作用的能源。1964年，Woodward用55步合成了叶绿素。1965年接着合成VB12，用11年时间完成了全合成。Woodward一生人工合成了20多种结构复杂的有机化合物，是当之无愧的有机合成大师。Woodward20岁获博士学位，30岁当教授，48岁时（1965年）获诺贝尔化学奖。四、噻唑和咪唑· 203
·203 · （4）安息香缩合反应 3．糠醛的用途 糠醛是良好的溶剂，常用作精练石油的溶剂，以溶解含硫物质及环烷烃等。 可用于精制松香，脱出色素，溶解硝酸纤维素等。糠醛广泛用于油漆及树脂工业。 （二）吡咯的重要衍生物 最重要的吡咯衍生物是含有四个吡咯环和四个次甲基(-CH= )交替相连组成 的大环( ) 化合物。其取代物称为卟啉族化合物。 卟啉族化合物广泛分布与自然界。血红素，叶绿素都是含 环的卟啉族化合 物。在血红素中 环络合的是 Fe，叶绿素 环络合的是 Mg。 血红素的功能是运载输送氧气（P564）叶绿素是植物光合作用的能源。 1964 年，Woodward 用 55 步合成了叶绿素。1965 年接着合成 VB12，用 11 年 时间完成了全合成。Woodward 一生人工合成了 20 多种结构复杂的有机化合物， 是当之无愧的有机合成大师。 Woodward 20 岁获博士学位，30 岁当教授，48 岁时（1965 年）获诺贝尔化 学奖。 四、噻唑和咪唑 O CHO O CH KOH 醇溶液 C O OH O α δ β 1 2 3 4 5 7 6 8 γ NH N N HN
1.噻唑噻唑是含一个硫原子和一个氮原子的五元杂环，无色，有吡啶臭味的液体，沸点117℃，与水互溶，有弱碱性。是稳定的化合物。一些重要的天然产物几合成药物含有噻唑结构，如青霉素、维生素B等。青霉素是一类抗菌素的总称，已知的青霉素大一百多种，它们的结构很相似，均具有稠合在一起的四氢噻唑环和β一内酰胺环。HOOC-C=ONCH3CH-NH-C-RS=OCH3R=-CH2为青霉素GR=-CH2-O-为青霉素V常用青霉素R=-CH=CH-CH2-S-CH3为青霉素O青霉素具有强酸性（pKa～2.7），在游离状态下不稳定（青霉素0例外），故常将它们变成钠盐、钾盐或有机碱盐用于临床。维生素B（VBI)NH&CI"cI"对糖类的新陈代谢有+NCH2-NCH3显著的影响，人体缺CH2CH2OH乏时可以引起脚气病CHS噻唑环S18-3六元杂环化合物六元杂环化合物中最重要的有吡啶、嘧啶和吡喃等。吡啶吡喃嘧啶·204·
·204· 1．噻唑 噻唑是含一个硫原子和一个氮原子的五元杂环，无色，有吡啶臭味的液体， 沸点 117℃，与水互溶，有弱碱性。是稳定的化合物。 一些重要的天然产物几合成药物含有噻唑结构，如青霉素、维生素 B1等。 青霉素是一类抗菌素的总称，已知的青霉素大一百多种，它们的结构很相似， 均具有稠合在一起的四氢噻唑环和β- 内酰胺环。 青霉素具有强酸性(pKa≈2.7),在游离状态下不稳定(青霉素 O 例外)，故常 将它们变成钠盐、钾盐或有机碱盐用于临床。 维生素 B1（VB1） §18-3 六元杂环化合物 六元杂环化合物中最重要的有吡啶、嘧啶和吡喃等。 S N CH C O NH C R O HOOC CH3 CH3 R = CH2 CH2 O CH CH CH2 S CH3 R = R = G V O 常用青霉素 为青霉素 为青霉素 为青霉素 N N CH2 N S CH3 CH2CH2OH NH3Cl CH3 Cl 噻唑环 对糖类的新陈代谢有 显著的影响，人体缺 乏时可以引起脚气病 N N N O 吡啶 嘧啶 吡喃
吡是重要的有机碱试剂，嘧啶是组成核糖核酸的重要生物碱母体。一、吡啶（一）来源、制法和应用吡啶存在于煤焦油页岩油和骨焦油中，吡啶衍生物广泛存在于自然界，例如，植物所含的生物碱不少都具有吡啶环结构，维生素PP、维生素B6、辅酶I及辅酶Ⅱ也含有吡啶环。吡啶是重要的有机合成原料（如合成药物）、良好的有机溶剂和有机合成催化剂。吡啶的工业制法可由糠醇与氨共热（500℃）制得，也可从乙炔制备（P5）。吡啶为有特殊臭味的无色液体，沸点115.5℃，相对密度0.982，可与水、乙醇、乙醚等任意混和。（二）吡啶的结构OC-sp?(:?9N-sp?0:N-HI%体系成环原子共平面N上的孤电子对在N上的孤电子对在P轨道上，参与sp2轨道上，在环外环内共轭，为富未参与环内共轭。电子芳环。由于吡啶环的N上在环外有一孤对电子，故吡啶环上的电荷分布不均。0.87电荷分布N>β>α>1.01亲电取代β位0.84亲核取代α，位1.43（三）吡啶的性质1.碱性与成盐·205
·205 · 吡啶是重要的有机碱试剂，嘧啶是组成核糖核酸的重要生物碱母体。 一、吡啶 (一) 来源、制法和应用 吡啶存在于煤焦油页岩油和骨焦油中，吡啶衍生物广泛存在于自然界，例如， 植物所含的生物碱不少都具有吡啶环结构，维生素 PP、维生素 B6、辅酶Ⅰ及辅 酶Ⅱ也含有吡啶环。吡啶是重要的有机合成原料（如合成药物）、良好的有机溶 剂和有机合成催化剂。 吡啶的工业制法可由糠醇与氨共热（500℃）制得，也可从乙炔制备（P56 5）。 吡啶为有特殊臭味的无色液体，沸点 115.5℃，相对密度 0.982，可与水、乙 醇、乙醚等任意混和。 （二）吡啶的结构 由于吡啶环的 N 上在环外有一孤对电子，故吡啶环上的电荷分布不均。 （三）吡啶的性质 1．碱性与成盐 N H N N 上的孤电子对在 轨道上，参与 环内共轭，为富 电子芳环。 上的孤电子对在 轨道上，在环外 未参与环内共轭。 成环原子 共平面 体系 C _ sp 2 N _ sp 2 Π 6 6 N P sp 2 N γ N α β 1.43 0.84 1.01 0.87 电荷分布 亲电取代 亲核取代 N > β β α γ α ，γ > > 位 位
吡啶的环外有一对未作用的孤对电子，具有碱性，易接受亲电试剂而成盐。吡啶的碱性小于氨大于苯胺。NH2CH,NH2NH3NpKb3.384.768.809.42吡啶易与酸和活泼的卤代物成盐。NHHCINHCI此反应常用于N在反应中吸收CH,Cl2生成的气态酸SO3(90%)XN-SO3室温吡啶三氧化硫络合物是常用的缓和磺化剂Y300°N+N1RRITOHLOH-RN制取烷基吡啶的一种方法2.亲电取代反应吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺电子的芳杂环，和硝基苯相似。其亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，不起傅-克烷基化和酰基化反应。亲电取代反应主要在β-位上。Cl2, AICl33-氯吡啶100℃Br2.浮石催化3-溴吡啶300℃气相浓H2SO4NO23-硝基吡啶HgSO4催化，220℃混酸SOH吡啶-3-磺酸300°℃·206·
·206· 吡啶的环外有一对未作用的孤对电子，具有碱性，易接受亲电试剂而成盐。 吡啶的碱性小于氨大于苯胺。 吡啶易与酸和活泼的卤代物成盐。 2．亲电取代反应 吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺电子的芳杂环，和硝基苯相 似。其亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，不起傅-克烷基化和酰基化 反应。亲电取代 反应主要在β-位上。 CH3NH2 NH3 N NH2 pKb 3.38 4.76 8.80 9.42 N + HCl N HCl N NH3 N + SO3 CH2Cl2 N SO3 (90%) 此反应常用于 在反应中吸收 生成的气态酸 室温 吡啶三氧化硫络合物 是常用的缓和磺化剂 N N N RI R I 300℃ I N I R + R OH N N R R OH 制取烷基吡啶的一种方法 N N Cl N Br N NO2 N SO3H ℃ Cl2 , AlCl3 Br2 , H2SO4 HgSO4 100 300 ℃ 浮石催化 气相 浓 220 ℃ 混酸 300 ℃ 催化， 氯吡啶 溴吡啶 硝基吡啶 吡啶 3 磺酸 3 3 3