第十八章杂环化合物 学习要求 1、掌握杂环化合物的分类和命名 2、掌握五元杂环化合物的结构和化学性质,了解它们的制法 3、掌握糠醛的性质,了解一些含五元杂环化合物的用途; 4、掌握吡啶的结构和化学性质,了解一些含六元杂环化合物的用途; 5、了解生物碱的一般性质和提取方法。 杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子(杂原子一一常见的 是N、0、S等)的环状化合物 非芳香杂环如 杂环化合物 芳杂环(符合休克尔规则的杂环)如, 杂环化合物不包括极易开环的含杂原子的环状化合物,例如: 本章我们只讨论芳香族杂环化合物。 杂环化合物是一大类有机物,占已知有机物的三分之一。杂环化合物在自 然界分布很广、功用很多。例如,中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物 动植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环;部 分维生素,抗菌素;一些植物色素、植物染料、合成染料都含有杂环
·197· 第十八章 杂环化合物 学习要求： 1、掌握杂环化合物的分类和命名； 2、掌握五元杂环化合物的结构和化学性质，了解它们的制法； 3、掌握糠醛的性质，了解一些含五元杂环化合物的用途； 4、掌握吡啶的结构和化学性质，了解一些含六元杂环化合物的用途； 5、了解生物碱的一般性质和提取方法。 杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子(杂原子——常见的 是 N、O、S 等)的环状化合物。 杂环化合物不包括极易开环的含杂原子的环状化合物，例如： 本章我们只讨论芳香族杂环化合物。 杂环化合物是一大类有机物，占已知有机物的三分之一。杂环化合物在自 然界分布很广、功用很多。例如，中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物； 动植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环；部 分维生素，抗菌素；一些植物色素、植物染料、合成染料都含有杂环。 , O , , NH O O O O O O 杂环化合物 非芳香杂环 芳杂环（符合休克尔规则的杂环）如 如 O O NH N N H O , …… …… ,
§18-1杂环化合物的分类和命名 分类 五元环 杂环 元环〕 苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环 稠杂环 两个或两个以上单杂环的稠合杂环心 二、命名 杂环的命名常用音译法,是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。 (pyrrole)(furan)(thiophene) (pyridine) 吡咯 呋喃 噻吩 吡啶 C心少 (pyrimidine)(quinoline (indole) 嘧啶 喹啉 吲哚 嘌呤 当环上有取代基时,取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3,…(或α,B γ…)编号。 如杂环上不止一个杂原子时,则从0、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的 位次数字之和应最小。 H3CN CH3 2-氨基4甲基噻唑吡唑1-甲基咪唑
·198· §18-1 杂环化合物的分类和命名 一、 分类 二、命名 杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。 当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用 1,2,3,… (或α,β, γ…)编号。 如杂环上不止一个杂原子时，则从 O、S、N 顺序依次编号。编号时杂原子的 位次数字之和应最小。 N H O S N N N (pyrrole) (furan) (thiophene) (pyridine) (pyrimidine) N N N N H N N H (quinoline) (indole) (purine) 吡咯 呋喃 噻吩 吡啶 嘧啶 喹啉 吲哚 嘌呤 杂环 单杂环 五元环 六元环 苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环) 两个或两个以上单杂环的稠合杂环 O S N H 稠杂环 N N N N N H N N S NH2 H3C 5 1 2 4 3 2-氨基-4-甲基噻唑 N H N 1 2 4 3 5 N N1 2 4 3 5 CH3 吡唑 1-甲基咪唑
18-2五元杂环化合物 含一个杂原子的典型五元杂环化合物是呋喃、噻吩和吡咯。含两个杂原子的 有噻唑、咪唑和吡唑。本节重点讨论呋喃、噻吩和吡咯,简单介绍一下噻唑、 咪唑和吡唑。 呋喃、噻吩、吡咯杂环的结构 呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点,即构成环的五个原子都为sp杂化, 故成环的五个原子处在同一平面,杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系, 其π电子数符合休克尔规则(π电子数=4n+2),所以,它们都具有芳香性。 QQ 为∏5共轭体系 8g2 π电子 符合4n+2 具有芳性 富电子芳环 二、呋喃、噻吩、吡咯的性质 (一)存在与物理性质 (二)光谱性质 (三)化学性质 1.亲电取代反应 从结构上分析,五元杂环为∏。°共轭体系,电荷密度比苯大,如以苯环上碳 原子的电荷密度为标准(作为0),则五元杂环化合物的有效电荷分布为
·199· §18-2 五元杂环化合物 含一个杂原子的典型五元杂环化合物是呋喃、噻吩和吡咯。含两个杂原子的 有噻唑、咪唑和吡唑。本节重点讨论呋喃、噻吩和吡咯，简单介绍一下噻唑、 咪唑和吡唑。 一、呋喃、噻吩、吡咯杂环的结构 呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为 sp 2杂化， 故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系， 其π电子数符合休克尔规则（π电子数 = 4n+2），所以，它们都具有芳香性。 二、呋喃、噻吩、吡咯的性质 （一）存在与物理性质 （二）光谱性质 （三）化学性质 1．亲电取代反应 从结构上分析，五元杂环为Π5 6 共轭体系，电荷密度比苯大，如以苯环上碳 原子的电荷密度为标准（作为 0），则五元杂环化合物的有效电荷分布为： O S N H S O N H Π 5 6 π 为 共轭体系 电子 = 6 符合 4n + 2 具有芳性 富电子芳环
003 0.10 +0.20 五元杂环有芳香性,但其芳香性不如苯环,因环上的π电子云密度比苯环大, 且分布不匀,它们在亲电取代反应中的速率也比要苯快得多。 亲电取代反应的活性为:吡咯〉呋喃>噻吩>苯,主要进入α-位。 五元杂环吡咯、呋喃、噻吩的反应实例见Ps 说明:吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应,对试剂及反应条件必须有所选择 和控制。 卤代反应不需要催化剂,要在较低温度和进行 硝化反应不能用混酸硝化,一般是用乙酰基硝酸酯( CH3 COONO2)作硝化 试剂,在低温下进 磺化反应呋喃、吡咯不能用浓硫酸磺化,要用特殊的磺化试剂—吡 啶三氧化硫的络合物,噻吩可直接用浓硫酸磺化 2.加氢反应 H Ni or Pd 四氢呋喃(THF) H2, Ni or Pd 四氢吡咯 H2, Ni 不能用Pd催化 因噻吩能Pd使中毒 3.呋喃、吡咯的特性反应 (1)呋喃易起D-A反应 ℃ 内式(90%) 外式
·200· 五元杂环有芳香性，但其芳香性不如苯环，因环上的π电子云密度比苯环大， 且分布不匀，它们在亲电取代反应中的速率也比要苯快得多。 亲电取代反应的活性为： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯，主要进入α-位。 五元杂环吡咯、呋喃、噻吩的反应实例见 P555~556 说明：吡咯、呋喃、噻吩的亲电取代反应，对试剂及反应条件必须有所选择 和控制。 卤代反应 不需要催化剂，要在较低温度和进行。 硝化反应 不能用混酸硝化，一般是用乙酰基硝酸酯(CH3COONO2)作硝化 试剂，在低温下进行。 磺化反应 呋喃、吡咯不能用浓硫酸磺化，要用特殊的磺化试剂——吡 啶三氧化硫的络合物，噻吩可直接用浓硫酸磺化。 2．加氢反应 3．呋喃、吡咯的特性反应 （1） 呋喃易起 D-A 反应 O S N H 0 0 0 0 0 0 + 0.1 - 0.03 - 0.02 + 0.20 - 0.06 - 0.04 + 0.32 - 0.10 - 0.06 O N H S H2 , Ni or Pd H2 , Ni or Pd H2 , Ni O N H S 四氢呋喃 四氢吡咯 ( THF ) 不能用 催化 因噻吩能 使中毒 Pd Pd O O O O + 30℃ O O O O O O O O + 内式 (90%) 外式
吡咯、噻吩要在特定条件下才能发生D-A反应。 (2)吡咯的弱酸性和弱碱性 吡咯虽然是一个仲胺,但碱性很弱。 N上的未共用电子对 参与了环的共轭体系, 38×10 2.5×10 142×10 减弱了与H的结合力 吡咯具有弱酸性,(其酸性介与乙醇和苯酚之间 CH3CH2OH 1.3×10 1×10 故吡咯能与固体氢氧化钾加热成为钾盐,与格式试剂作用放出R而生成吡 咯卤化镁。 +KOH热。 +hO +RMX王乙酰门+o 吡咯钾盐和吡咯卤化镁都可用来合成吡咯衍生物 RCOCI KOH(固体) COR R 201
·201· 吡咯、噻吩要在特定条件下才能发生 D-A 反应。 （2）吡咯的弱酸性和弱碱性 吡咯虽然是一个仲胺，但碱性很弱。 吡咯具有弱酸性，（其酸性介与乙醇和苯酚之间。 故吡咯能与固体氢氧化钾加热成为钾盐，与格式试剂作用放出 RH 而生成吡 咯卤化镁。 吡咯钾盐和吡咯卤化镁都可用来合成吡咯衍生物。 N H N H NH2 Kb 3.8×10 -10 2 10 -4 2.5 10 -14 × × 原因： 上的未共用电子对 参与了环的共轭体系， 减弱了与 的结合力。 N H N H OH Ka = 1.3×10 -10 1 10 -18 1 10 -15 × × CH3CH2OH N H + KOH N K + H2O 固体 热 N H + RMgX N + H2O MgX 干乙醚 N H KOH N K （固体） 热 RCOCl RI N COR N R N H COR N H R
RCOCI △ N 干乙醚 RI R 三、重要的五元杂环衍生物 (一)糠醛(α-呋喃甲醛) 1.制备 由农副产品如甘蔗杂渣、花生壳、髙粱杄、棉子壳……用稀酸加热蒸煮制取 (CsHgO4) 3-5%H2SO HO-CH-CH-OH 稀H2SO4 CH2 CH-CHO 水蒸气 OH OH 多聚戊糖 戊糖 夫喃甲醛 2.糠醛的性质同有a-H的醛的一般性质。 (1)氧化还原反应 Cuo, Cr2O3 150℃,10MPa CH2OH O-CHO KMno弱感性( O-COOH V2O5-Moo + co h,o 320°C, (2)歧化反应 cHo-浓碱 CHOH (3)羟醛缩合反应 CHO CH3CHO 〖c比
·202· 三、重要的五元杂环衍生物 （一）糠醛（α- 呋喃甲醛） 1．制备 由农副产品如甘蔗杂渣、花生壳、高粱杆、棉子壳……用稀酸加热蒸煮制取。 2．糠醛的性质 同有α-H 的醛的一般性质。 （1）氧化还原反应 （2）歧化反应 （3）羟醛缩合反应 N H RMgX N MgX 干乙醚 RCOCl RI N COR N R N H COR N H R (C5H8O4 )n 3~5%H2SO4 HO CH CH OH CH2 OH CH CHO OH 稀 H2SO4 CHO 多聚戊糖 戊糖 呋喃甲醛 水蒸气 O CHO O + CH=CHCHO 稀碱 CH3CHO O CHO KMnO4 弱碱性 CuO, Cr2O3 150 ℃,10MPa V2O5 - MoO O2, 320 ℃, O CH2OH O COOH O O O + CO2 + H2O O CHO O CH2OH O COOH 浓碱 +
(4)安息香缩合反应 KOH-醇溶液 O CHO CH-C 糠醛的用途 糠醛是良好的溶剂,常用作精练石油的溶剂,以溶解含硫物质及环烷烃等。 可用于精制松香,脱出色素,溶解硝酸纤维素等。糠醛广泛用于油漆及树脂工 业 (二)吡咯的重要衍生物 最重要的吡咯衍生物是含有四个吡咯环和四个次甲基(-CH=)交替相连组成 的大环() 化合物。其取代物称为卟啉族化合物。 卟啉族化合物广泛分布与自然界。血红素,叶绿素都是含环的卟啉族化合 物。在血红素中环络合的是Fe,叶绿素环络合的是Mg 血红素的功能是运载输送氧气(Ps)叶绿素是植物光合作用的能源。 1964年, Woodward用55步合成了叶绿素。1965年接着合成VB2,用1l年 时间完成了全合成。 Woodward一生人工合成了20多种结构复杂的有机化合物 是当之无愧的有机合成大师 Woodward20岁获博士学位,30岁当教授,48岁时(1965年)获诺贝尔化 学奖。 四、噻唑和咪唑 203
·203· （4）安息香缩合反应 3．糠醛的用途 糠醛是良好的溶剂，常用作精练石油的溶剂，以溶解含硫物质及环烷烃等。 可用于精制松香，脱出色素，溶解硝酸纤维素等。糠醛广泛用于油漆及树脂工 业。 （二）吡咯的重要衍生物 最重要的吡咯衍生物是含有四个吡咯环和四个次甲基(-CH= )交替相连组成 的大环( ) 化合物。其取代物称为卟啉族化合物。 卟啉族化合物广泛分布与自然界。血红素，叶绿素都是含 环的卟啉族化合 物。在血红素中 环络合的是 Fe，叶绿素 环络合的是 Mg。 血红素的功能是运载输送氧气（P564）叶绿素是植物光合作用的能源。 1964 年，Woodward 用 55 步合成了叶绿素。1965 年接着合成 VB12，用 11 年 时间完成了全合成。 Woodward 一生人工合成了 20 多种结构复杂的有机化合物， 是当之无愧的有机合成大师。 Woodward 20 岁获博士学位，30 岁当教授，48 岁时（1965 年）获诺贝尔化 学奖。 四、噻唑和咪唑 O CHO O CH KOH 醇溶液 C O OH O α δ β 1 2 3 4 5 7 6 8 γ NH N N HN
1.噻唑 噻唑是含一个硫原子和一个氮原子的五元杂环,无色,有吡啶臭味的液体 沸点117℃,与水互溶,有弱碱性。是稳定的化合物 些重要的天然产物几合成药物含有噻唑结构,如青霉素、维生素B1等。 青霉素是一类抗菌素的总称,已知的青霉素大一百多种,它们的结构很相似, 均具有稠合在一起的四氢噻唑环和β-内酰胺环。 CH3 CH-NH-C-R CH3 R=-CH2 为青霉素G R=-CH2-O 为青霉素}常用青霉素 R=- CH=CH-CH2SCH3为青霉素O 青霉素具有强酸性(pKa≈2.7),在游离状态下不稳定(青霉素O例外),故常 将它们变成钠盐、钾盐或有机碱盐用于临床。 维生素B1(VB1) NHaCI 对糖类的新陈代谢有 CH3 显著的影响,人体缺 CH3 N S CH2CH2OH乏时可以引起脚气病 噻唑环 §18-3六元杂环化合物 六元杂环化合物中最重要的有吡啶、嘧啶和吡喃等。 吡啶 嘧啶 吡喃
·204· 1．噻唑 噻唑是含一个硫原子和一个氮原子的五元杂环，无色，有吡啶臭味的液体， 沸点 117℃，与水互溶，有弱碱性。是稳定的化合物。 一些重要的天然产物几合成药物含有噻唑结构，如青霉素、维生素 B1等。 青霉素是一类抗菌素的总称，已知的青霉素大一百多种，它们的结构很相似， 均具有稠合在一起的四氢噻唑环和β- 内酰胺环。 青霉素具有强酸性(pKa≈2.7),在游离状态下不稳定(青霉素 O 例外)，故常 将它们变成钠盐、钾盐或有机碱盐用于临床。 维生素 B1（VB1） §18-3 六元杂环化合物 六元杂环化合物中最重要的有吡啶、嘧啶和吡喃等。 S N CH C O NH C R O HOOC CH3 CH3 R = CH2 CH2 O CH CH CH2 S CH3 R = R = G V O 常用青霉素 为青霉素 为青霉素 为青霉素 N N CH2 N S CH3 CH2CH2OH NH3Cl CH3 Cl 噻唑环 对糖类的新陈代谢有 显著的影响，人体缺 乏时可以引起脚气病 N N N O 吡啶 嘧啶 吡喃
吡啶是重要的有机碱试剂,嘧啶是组成核糖核酸的重要生物碱母体。 吡啶 (一)来源、制法和应用 吡啶存在于煤焦油页岩油和骨焦油中,吡啶衍生物广泛存在于自然界,例如 植物所含的生物碱不少都具有吡啶环结构,维生素PP、维生素B、辅酶Ⅰ及辅 酶Ⅱ也含有吡啶环。吡啶是重要的有机合成原料(如合成药物)、良好的有机溶 剂和有机合成催化剂。 吡啶的工业制法可由糠醇与氨共热(500℃)制得,也可从乙炔制备(Ps)。 吡啶为有特殊臭味的无色液体,沸点115.5℃,相对密度0.982,可与水、 乙醇、乙醚等任意混和。 (二)吡啶的结构 N-H Q。N甲2n体系 成环原子 N上的孤电子对在 P轨道上,参与 N上的孤电子对在 环内共轭,为富 sp2轨道上,在环外 未参与环内共轭。 由于吡啶环的N上在环外有一孤对电子,故吡啶环上的电荷分布不均。 B101电荷分布N>B>a>y 亲电取代β位 亲核取代 1.43 (三)吡啶的性质 碱性与成盐
·205· 吡啶是重要的有机碱试剂，嘧啶是组成核糖核酸的重要生物碱母体。 一、吡啶 (一) 来源、制法和应用 吡啶存在于煤焦油页岩油和骨焦油中，吡啶衍生物广泛存在于自然界，例如， 植物所含的生物碱不少都具有吡啶环结构，维生素 PP、维生素 B6、辅酶Ⅰ及辅 酶Ⅱ也含有吡啶环。吡啶是重要的有机合成原料（如合成药物）、良好的有机溶 剂和有机合成催化剂。 吡啶的工业制法可由糠醇与氨共热（500℃）制得，也可从乙炔制备（P565）。 吡啶为有特殊臭味的无色液体，沸点 115.5℃，相对密度 0.982，可与水、 乙醇、乙醚等任意混和。 （二）吡啶的结构 由于吡啶环的 N 上在环外有一孤对电子，故吡啶环上的电荷分布不均。 （三）吡啶的性质 1．碱性与成盐 N H N N 上的孤电子对在 轨道上，参与 环内共轭，为富 电子芳环。 上的孤电子对在 轨道上，在环外 未参与环内共轭。 成环原子 共平面 体系 C _ sp 2 N _ sp 2 Π 6 6 N P sp 2 N γ N α β 1.43 0.84 1.01 0.87 电荷分布 亲电取代 亲核取代 N > β β α γ α ，γ > > 位 位
吡啶的环外有一对未作用的孤对电子,具有碱性,易接受亲电试剂而成盐。 吡啶的碱性小于氨大于苯胺 CH3NI NH3 一NH2 pKb 3.38 8.80 吡啶易与酸和活泼的卤代物成盐。 HCI- *N HCI- NH 此反应常用于 在反应中吸收 CH,CI, NSO3(90%) 主成的气态酸 室温 吡啶三氧化硫络合物 是常用的缓和磺化剂 RI R R 制取烷基吡啶的一种方法 亲电取代反应 吡啶环上氮原子为吸电子基,故吡啶环属于缺电子的芳杂环,和硝基苯相 似。其亲电取代反应很不活泼,反应条件要求很高,不起傅-克烷基化和酰基化 反应。亲电取代反应主要在B一位上 3-氯吡啶 浮石催化 3-溴吡啶 300℃气相 HaS 3-硝基吡啶 Hgso4催化,220℃N 混酸 吡啶ˉ3-磺酸
·206· 吡啶的环外有一对未作用的孤对电子，具有碱性，易接受亲电试剂而成盐。 吡啶的碱性小于氨大于苯胺。 吡啶易与酸和活泼的卤代物成盐。 2．亲电取代反应 吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺电子的芳杂环，和硝基苯相 似。其亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，不起傅-克烷基化和酰基化 反应。亲电取代 反应主要在β-位上。 CH3NH2 NH3 N NH2 pKb 3.38 4.76 8.80 9.42 N + HCl N HCl N NH3 N + SO3 CH2Cl2 N SO3 (90%) 此反应常用于 在反应中吸收 生成的气态酸 室温 吡啶三氧化硫络合物 是常用的缓和磺化剂 N N N RI R I 300℃ I N I R + R OH N N R R OH 制取烷基吡啶的一种方法 N N Cl N Br N NO2 N SO3H ℃ Cl2 , AlCl3 Br2 , H2SO4 HgSO4 100 300 ℃ 浮石催化 气相 浓 220 ℃ 混酸 300 ℃ 催化， 氯吡啶 溴吡啶 硝基吡啶 吡啶 3 磺酸 3 3 3
