32 出口脑作坐2支9透车L日直4老填0Sma1塑4，上 综述· 口腔粘膜白斑研究概况 周同张水龙 白更@@euc山山，L日是由闻繁，发现该模型在正常上皮异常增生适对象，0K在探时细草病毒候挥第 牙利皮肤科医生m心于17（经度→中度→重度）+幕位游”的消有致墙因素的作刀机制以及儿他与白项有 年首先舍名，百余年来，有关门胶粘藏时间变北序列中，N的无性如限率有关的实验研究方面可以发挥作用。 白可的研究不断深入，对该病的定义也动老上升趋势，电能反峡闻型内找定休 三，白斑盘变机的研究 几经反复。%年增类1国际口增多横广增大.校分裂像增多垂核细 几胶白斑班变机制睛，复杂，画有 控白色病板会议酐讨的是新定义为“发陷伪足样突起包随上皮细呢异常增生孕大量文解报迫，但论今为止朝无·家学 生在口款粘成上，不能技涂断为其快振度印重而加响。说期该模型显示的白说能将实黎明了地阐论，我国白上一个 病，以白色投害为主的疾佛某色病例可 瓷密变具有狂胞动力学基击别。 十年开晨全因性大而积流行希学调查以 特化为臨”，由于口粒日贤与4HD 2+师超生率氧化物《女来，普追认为白斑密发与理化因素长期 1sm年公卷的整前莉变权念相符山，闲m厚rrm,饮水诱发大作月致瘤剂按伤速格物反以爱免疫功 而技公认为口腔纹英肤树中最具典型成苦后博白谈是近年计究较多的顺能不全有关川，近十年来国内外学素 性的赠的将变之一，及到学术界广泛关 型。我能一项研究中用02%又从微牛格学微环境孕细魔动学利 社，作者管口粒白贵的实验计究，花型40水容液限称D大鼠，作舌骨站粮分子生物学的不同角度和层次对白西 研究和阶味研充诸方面的国内外学术动组织学意察。9调时，轻中度上皮异常 整麦机制更如深入地研究，取得了·生 花作一场连。 增生占23%，13调时。上皮异常增生为 成果。 一、口触白斑的动物慎型骨究 100%(其中轻、中度6.6%，重度3. ,白斑与念跌自感染的密切美系 自于免度组化等新技木的当及，对3阁：6网时，有4.4出现眼位郑。肉早在彩年代技爱现.Conp。 既往的人组织切片行河联性研究己成可 鼠观水通极型9周后有精赖白莲出灵。许日棋等分别报道白再萝者样有念珠满 能.驾面在口腔白真的实的研究（尤其白于该旗型避免了金黄地款期囊与人 返终的比例达10s一5.6。现有 是动志风)中动物根型明有不可辱代笆解结构左别数人的关常，诱超操作 人提出奚用DNM折议(g平nig技 的作用。长期以亲不少导者朵用松节方法比金黄地鼠源囊涂换法简便，加上 术对白老作出准角的遗传型鉴定不议 油想草致蹄剂等化学方法：出度利微、石背部位较魔静无容易规解等优应， 可佳)而且对进一岁用明白色念珠道 局创伤第物环方法：白念满感染等生有望成为更理想的白毫拟型· 在发日氏及其密变中的作用机型有损 物学方法进行了人量挥常，凤求寻找和 二，人类口整白年的闭怕休卧究 极竞义， 建立模作前捷法果护守，占人体组阴相 建立人类口白斑细家株是白贤实 人类乳类标树毒(HPW)NM和口腔 似性灯的动物模空。 整乐究中的一种大里议塑◆因为与以实 1. 9,价二印整羊丙葱赖可物为材料的口整白斑相比，的者里 整前病变的关系包有周述，发现HW、 (dimethybhaoen,AW透导的金具有直接性和说限力，同时，以细胞株 HPH的DM与山控白商关系密W, 执献懒套粘覆白更是迄今最经来的模为材料的实验研究，具有条件易控，干领 常分度平若群为HW,V.四N, 型。54年5y川首次语导成功后半同米单神等体外实验的优这性，因面成H阳性，.豫此之外，V与培前 个多世纪中对BA诗导方法的际准为重要的探紫日标。英因学者y将支减口腔郑亦有帝切关采。C亚第研 化将到学变化特证受其规律，上皮异常等在1视年成功地建守了一株人的究发现口腔格中W的检出卡为 增生与格变关系，以及与人粘膜上发异 发育异常的口控角化细兔抹{de100%在赔截害巾为7.8%，而在正 常增生特任比较等方面的纤究使该根0ie,0N,己花代10多代。帝口整粘镜中仅为8.3%。说明在口应 型日废完兽。近年亲通以增靠钮脸成抗经让实该钥宝株的转理学和生物学的亮和郑样杨害捐帆中田V检出率明是 原(NA).子谗>脱氧尿密壁{)等性的实与白珂相可.签干白斑是一个情高于正常组凯，心等认为与患者的免 纶疫组化检测和电使等形态学综合观床与组织病理深合韵概色，因此确切地 烧功使长下密切相关到。 判定日疑组家是准街滩的，康以具有口 2.微环境因紧是肿增发生学中尴 作者单色-1上海第二医科大学口 笆白斑尘要病避特征的异常发有的上皮米越受到重视的领域之一。由临赏病变 2区学宽 细粗休同以枝认为处功究口轻白疑的合 新变为名发韩府形成后的发展，转移过 色/网52005 ngham Tougg Owieal Dine(a,Lud Ail rigits resprred
·综述· 作者单位 :200011 上海第二医科大学口 腔医学院 口腔粘膜白斑研究概况 周曾同 张水龙 白斑 (oral leukoplakia , OLK) 是由匈 牙利皮肤科医生 Erno Sohuimmer 于 1887 年首先命名。百余年来 ,有关口腔粘膜 白斑的研究不断深入 ,对该病的定义也 几经反复。1996 年瑞典 Uppsala 国际口 腔白色病损会议研讨的最新定义为“发 生在口腔粘膜上 ,不能被诊断为其他疾 病 ,以白色损害为主的疾病 ,某些病例可 能转化为癌”。由于口腔白斑与 WHO 1972 年公布的癌前病变概念相符[1 ] ,因 而被公认为口腔斑纹类疾病中最具典型 性的癌前病变之一 ,受到学术界广泛关 注。作者就口腔白斑的实验研究、基础 研究和临床研究诸方面的国内外学术动 态作一综述。 一、口腔白斑的动物模型研究 由于免疫组化等新技术的普及 ,对 既往的人组织切片行回顾性研究已成可 能。然而在口腔白斑的实验研究 (尤其 是动态观察) 中 ,动物模型仍有不可替代 的作用。长期以来 ,不少学者采用松节 油、烟草、致癌剂等化学方法 ;温度刺激、 局部创伤等物理方法 ;白念菌感染等生 物学方法进行了大量探索 ,以求寻找和 建立操作简捷、结果稳定、与人体组织相 似性好的动物模型。 11 9、 102二 甲 基 苯 丙 蒽 (dimethylbenzanthracene , DMBA) 诱导的金 地鼠颊囊粘膜白斑是迄今最经典的模 型。1954 年 Salley[2 ]首次诱导成功后 ,半 个多世纪中对 DMBA 诱导方法的标准 化、病理学变化特征及其规律 ,上皮异常 增生与癌变关系 ,以及与人粘膜上皮异 常增生特征比较等方面的研究 ,使该模 型日臻完善。近年来通过增殖细胞核抗 原(PCNA) 、52溴222脱氧尿嘧啶 (BrdU) 等 免疫组化检测和电镜等形态学综合观 察 ,发现该模型在“正常上皮 →异常增生 (轻度 →中度 →重度) →原位癌”的清晰 时间变化序列中 ,PCNA 的阳性细胞率有 动态上升趋势 ;电镜反映细胞内线粒体 增多、核仁增大、核分裂象增多、基底细 胞伪足样突起也随上皮细胞异常增生程 度加重而加剧。说明该模型显示的“白 斑癌变”具有细胞动力学基础[3 ] 。 2142硝 基 喹 啉212氧 化 物 ( 42 nitroquino2line212oxide , 4NQO) 饮水诱发大 鼠舌粘膜白斑是近年研究较多的模 型[4 ] 。我 院 一 项 研 究 中 用 0. 002 % 4NQO 水溶液喂养 SD 大鼠 ,作舌背粘膜 组织学观察。9 周时 ,轻中度上皮异常 增生占 20 % ;13 周时 ,上皮异常增生为 100 % (其中轻、中度 66. 6 % ,重度 33. 3 %) ;16 周时 ,有44. 4 %出现原位癌。肉 眼观察该模型 9 周后有粘膜白斑出现。 由于该模型避免了金黄地鼠颊囊与人口 腔解剖结构差别较大的缺陷 ,诱癌操作 方法比金黄地鼠颊囊涂擦法简便 ,加上 舌背部位较颊囊暴露容易观察等优点 , 有望成为更理想的白斑模型。 二、人类口腔白斑的细胞株研究 建立人类口腔白斑细胞株是白斑实 验研究中的一种大胆设想。因为与以实 验动物为材料的口腔白斑相比 ,前者更 具有直接性和说服力。同时 ,以细胞株 为材料的实验研究 ,具有条件易控 ,干预 因素单纯等体外实验的优越性 ,因而成 为重要的探索目标。英国学者 Sidney 等[5 ]在 1992 年成功地建立了一株人的 发育异常的口腔角化细胞株 ( displastic oral keratinocyte , DOK) ,已传代 150 多代。 经证实 ,该细胞株的病理学和生物学特 性确实与白斑相同。鉴于白斑是一个临 床与组织病理混合的概念 ,因此确切地 判定白斑细胞是很困难的。所以具有口 腔白斑主要病理特征的异常发育的上皮 细胞株可以被认为是研究口腔白斑的合 适对象。DOK在探讨烟草、病毒、槟榔等 致癌因素的作用机制以及其他与白斑有 关的实验研究方面可以发挥作用。 三、白斑癌变机制的研究 口腔白斑癌变机制错综复杂 ,虽有 大量文献报道 ,但迄今为止仍无一家学 说能够完整明了地阐述。我国自上一个 十年开展全国性大面积流行病学调查以 来 ,普遍认为白斑癌变与理化因素长期 作用 ,致癌剂损伤 ,遗传物质以及免疫功 能不全有关[6 ] 。近十年来 ,国内外学者 又从微生物学、微环境学、细胞动力学和 分子生物学的不同角度和层次 ,对白斑 癌变机制更加深入地研究 ,取得了一些 成果。 11白斑与念珠菌感染的密切关系 早在 70 年代被发现。Cawson Renstrup , 许国祺等分别报道白斑患者伴有念珠菌 感染的比例达 10. 8 %～35. 6 %[6 ] 。现有 人提出采用 DNA 指纹 (fingerprinting) 技 术 ,对白念作出准确的遗传型鉴定不仅 可能[7 ] ,而且对进一步阐明白色念珠菌 在引发白斑及其癌变中的作用机理有积 极意义。 人类乳头状病毒(HPV) DNA 和口腔 癌前病变的关系也有阐述 ,发现 HPV16 、 HPV6、HPV2 DNA 与口腔白斑关系密切 , 部分扁平苔藓为 HPV6 、HPV11 、PHV16 、 HPV18阳性[8 ,9 ] 。除此之外 , EBV 与癌前 病变或口腔癌亦有密切关系。Cruz 等研 究发 现 口 腔 癌 中 EBV 的 检 出 率 为 100 % ,在癌前损害中为 77. 8 % ,而在正 常口腔粘膜中仅为 8. 3 %。说明在口腔 癌和癌前损害组织中 EBV 检出率明显 高于正常组织 ,Cruz 等认为与患者的免 疫功能低下密切相关[10 ] 。 21微环境因素是肿瘤发生学中越 来越受到重视的领域之一。由癌前病变 渐变为癌及肿瘤形成后的发展、转移过 · 283 · 中华口腔医学杂志 1999 年 11 月第 34 卷第 6 期 Chin J Stomatol , November 1999 , Vol 34 , No. 6 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
中k口的形空力年L且草出奉6且hLL生mb1边剑H生 +343· 程中直管生成(g起看关键作法了有力千双。随者聚合香链反成殖和山腔松颗白可的发生.影响旺胞源 用，ae等山在转基网鼠肤岛由正《代R、厚议染文(SH等技术的广泛使亡的常男擦基阴还有c,2利 常·异常增牛种物的多释段过阳中发用和授饥化方达的不断位进，己经发B。其中心心具有观向牛用，它原可 现，件增发生厚用甲有新牛立管形意，李观二白页牌变有关的杯基因和村摔基同足进源亡，本可却刚调亡其作用程功蔽 求江.温玉脚四对第BA诱发的全执成包括r4~m+2.eHr1m3.扰湿面守，be2抑制细裂调亡，面 规泰痒变过程的动站灵察也发观妇同竹购等，P362]K、等来园表达是重想的冠计组酸调亡的木因，有研究 果，我院近年来在“金黄坑献维素密有产物和某感蛋白LNN等以及表皮发现，在白氏是变过程中随旺银惠性程 麦过塑中直管生成的观察闭究实验中，生长国子堂体)、直管内皮生长国度塔高，B取的蛋白表达量诸减趋势。 梁用树霍止管博型，墨汁山管淮注，圈像子(VEG及其受体L1,菲化生长以脸是真核生物线性染色体末端一种特 分析和u十清机动金白(hm加于民(T于可)等多种阳胞因了，购发灵殊的外城结的，缩杜NA达定了细复的 m》免交妇化测定等多种方与白班每变有关。制如，有纤究发见考角，并与纸的的白然河心与癌变密切 法域合灵寒站果发见在途A飞457用及其博节其因出Hr1花单纯增相关而瑞按长度的持续黄要济拉物的 周和89圆时耳白班生成和白斑溶变生的上皮中取中度表达：在异常增常活所以瑞粉牌的活力对于水生湖龙 期阿直管密度和衡管而积密度幢持线生的上皮中应度表达，可见心朴1基园的无限增殖能力是必第的，研究证实大 上升，是示了旺客的血管生成活性，面和上R在口胶名膜恶变过程中发挥蒂军分胖组隐都最端粒懈阳性，富分口 3小则随接触直院剂时间的廷长和病在作用。又如近二三年米扇色体杂合腔白斑（派粉也坐编校的阳性，直正常 麦由轻，中、重度外常考生变为座显新 性的表失o毫dh吗my,L0用与人体组制均无表达。提小省粒南活性及 过性道减，是小白疑密变这牡中不仅有口密瘤及密竹衡交发生和发暖的关系受 瑞检功作状赵与白凝密变密切相头 止管数量和空间内形的变化，前且有止到了密切关L,计究发现在止席口蓝粘 因，口腔自疑设 管肌上皮细饱分化差等质的变化， 锁巾，不存在10或等位盐因的不平 以形态或变为主要依起的组织南进 1.组胞动力绿是时箱发生机型任海：老良针增生组织中1高频率见于学诊所仍是它今为止最权威的白更修斯 完中引人注月的另一城。州恤医期色1,1.3礼，在口腔倍竹病变中方法。为了减少主残娱差许多学者在 新q5.M.Ga等用正常的润隐增殖0H高颗率见于53、℃、客观化方而进行了有益的探发。女 和分化受到生理机制调竹。研究发现。21,3-213p12.1一13n13一21.1、h和g的标淮象法以及应同透 增1夫拉分化受图是种指闺胞区别于1,3一25,5：在口腔墙中0州高城射电镜和扫指电皖可在三排水平上定量 正常泪飞的基本特正。周曾同等近年对常见于3P、321.1、P、119,34、 和定性研究山腔粉限格前树度等， 金黄拍服须爱蝶前女泪心动力学的团 121,上述估要提示边传畸变或等枚 D19四年公布的L(P"分期体 究中，又用抗增妇核就原()基闲不平南是山脂摔前病变和口腔规发乘快白可诊断进一步客观化标术化。 和子测之我氧尿吹B)测定，发双牛的早用事件，它丫的发生是由于10州蔬体乘摄出了以福满大小1)味类季 什两项能敏风反快细度销殖网期中4中含有郑其因成抑院某同， )和病拜学特点（月全面提迷喜风断 合成活跃翠度的免整阻化指标，与凳 5红原调亡耳论和端粒萄检测花白斑分期的新概老。其中山：<2m, 观察的粘精上皮由正常各经异常增生 白斑密变的分子机理研究更深一步，班1：24L≥4m人不能评估，C 顺位购变动趋势星正相关，并与肉慰白调亡（也称为程序性狂政纪均质型C丰均质型，C不能评估：R 观察的粘藏白斑瘤变过牡响合.反貌白亡（四dc或hl是细惊哀老死无异常增生，凡：径度异量增生，品：中度 白斑陪交过性的闭胞外常嘴蜜本质。此心过牡的主要形式，也是体内细宝的生异常州生，巴重度异常增生，卫：不地评 外还有人以$0丛.柑细腹煤期数 弹性以节过程，钠若某些蓝齿发生变估，白可分明为1期：LCR;2期 (=)等多克隆抗棒作0例石好标异瑞可能导教拥谊叫亡受阻从而导数L1-心A?3期1一G-凸4， 本的可顺性免疫组化测定，发见正常或宿成倍的转发的发生。野生型53甚此外的述白进启发机制纤究中所 单纯增生组织中dnD阳任率低下，园是一个重买的抑容基因，它可引纸提及的许多指标均可用于白疑侣夜的早 随异常增生的加重用性拳上升可达皇的程序性死亡，对蜂背组识平衡及正期修斯。但日前均处于挥素的初始所 4和%至浸润陪达0%. 修润胞的发辰具有重要意义。假使53及，只能作为参考。 4.分子生物学大量团究正实醉增 基因发生笑燮，别可快阳胞发生无限端 五口腔白斑的治厅 是基因的妖新。白可客变有莫能外。品 列从而导双许指及格前内发的发生。 山腔白斑韵传晚治疗方法也括预 驾日前分下牛物学拔术在自可德变机刀山等研究发现在山腔帖限白时中，防、转物耳疗和千术请方面，覆防法 的研究中高处于起步外段，所得估是还0220显观与5妇邦德华因的笑重因白页的散新因素尚不明丁，故至今仍 远不使完系领抛周明分了机甲.但它相关，而3抑德减园的突变直楼唇无重大突破，外科干术治疗仍不郁动止 毕意内更深层次起示白斑德变的木通海利妇院的调亡过和，从而学致塑系的将 高复发因党·量丰张贝有在病甲肝实
程中 ,血管生成(angiogenesis) 起着关键作 用。Folkman 等[11 ]在转基因鼠胰岛由正 常 →异常增生 →肿瘤的多阶段过程中发 现 ,肿瘤发生早期即有新生血管形成 ,李 龙江 ,温玉明[12 ]对 DMBA 诱发的金地鼠 颊囊癌变过程的动态观察也发现相同结 果。我院近年来在“金黄地鼠颊囊癌演 变过程中血管生成的观察研究”实验中 , 采用树脂血管铸型、墨汁血管灌注、图像 分析和α平滑肌动蛋白 (α2smooth muscle actin ,α2SMA) [13 ]免疫组化测定等多种方 法联合观察 ,结果发现在涂 DMBA 5～7 周和 8～9 周时 ,即白斑生成和白斑癌变 期间 ,血管密度和血管面积密度值持续 上升 ,显示了旺盛的血管生成活性。而 α2SMA 则随接触致癌剂时间的延长和病 变由轻、中、重度异常增生演变为癌呈渐 进性递减 ,提示白斑癌变过程中不仅有 血管数量和空间构形的变化 ,而且有血 管肌上皮细胞分化差等质的变化。 31细胞动力学是肿瘤发生机理研 究中引人注目的另一领域。细胞周期包 括 G1、S、G2 、M、G0 等期 ,正常的细胞增殖 和分化受到生理机制调节。研究发现 , 增殖失控、分化受阻是肿瘤细胞区别于 正常细胞的基本特征。周曾同等近年对 金黄地鼠颊囊癌前病变细胞动力学的研 究[7 ]中 ,采用抗增殖细胞核抗原 (PCNA) 和 52溴222脱氧尿嘧啶 (BrdU) 测定 ,发现 此两项能敏感反映细胞增殖周期中 DNA 合成活跃程度的免疫组化指标 ,与光镜 观察的粘膜上皮由正常 →各级异常增生 →原位癌变动趋势呈正相关 ,并与肉眼 观察的粘膜白斑癌变过程吻合 ,反映出 白斑癌变过程的细胞异常增殖本质。此 外还有 人 以 LSAB 法 , 用 细 胞 周 期 素 (cyclin D1 ) 等多克隆抗体作 80 例石蜡标 本的回顾性免疫组化测定 ,发现正常或 单纯增生组织中 cyclin D1 阳性率低下 , 随异常增生的加重阳性率上升可达 40 % ,至浸润癌达 50 %。 41 分子生物学大量研究证实 ,肿瘤 是基因的疾病。白斑癌变概莫能外。虽 然目前分子生物学技术在白斑癌变机理 的研究中尚处于起步阶段 ,所得结果还 远不能完整系统地阐明分子机理 ,但它 毕竟为更深层次揭示白斑癌变的本质提 供了 有 力 手 段。随 着 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 、原位杂交 ( ISH) 等技术的广泛应 用和免疫组化方法的不断改进 ,已经发 现与白斑癌变有关的癌基因和抑癌基因 包括 Ha2ras、c2myc、bcl22、C2erbB21、nm23、 Rb 等。p53、p16、p21、K10 、K13等基因表达 产物和基底膜蛋白(LN、FN 等) 以及表皮 生长因子受体( EGFR) 、血管内皮生长因 子(VEGF) 及其受体 fLK21、转化生长因 子β1 (TGF2β1 ) 等多种细胞因子 ,均发现 与白斑癌变有关。例如 ,有研究发现 EGFR及其调节基因 C2erbB21 在单纯增 生的上皮中 EGFR 中度表达 ;在异常增 生的上皮中高度表达 ,可见C2erbB21基因 和 EGFR 在口腔粘膜恶变过程中发挥潜 在作用。又如 ,近二三年来 ,染色体杂合 性的丧失 (loss of heterozygosity , LOH) 与 口腔癌及癌前病变发生和发展的关系受 到了密切关注。研究发现在正常口腔粘 膜中 ,不存在 LOH 或等位基因的不平 衡 ;在良性增生组织中 LOH 高频率见于 9p21、3p21、17p31 ; 在口腔癌前病变中 LOH 高 频 率 见 于 Tp53、 DCC、 3p21. 3～22. 1、3p12. 1～13、3p13～21. 1、 3p21. 3～25、3p25 ;在口腔癌中 LOH 高频 率见 于 3P、8pter221. 1、9P、11q、13q、 17p21。上述结果提示遗传畸变或等位 基因不平衡是口腔癌前病变和口腔癌发 生的早期事件 ,它们的发生是由于 LOH 中含有癌基因或抑癌基因。 51细胞凋亡理论和端粒酶检测使 白斑癌变的分子机理研究更深一步。细 胞凋亡 (apoptosis) 也称为程序性细胞死 亡(programmed cell death) ,是细胞衰老死 亡过程的主要形式 ,也是体内细胞的生 理性调节过程。倘若某些基因发生变 异 ,则可能导致细胞凋亡受阻 ,从而导致 肿瘤或癌前病变的发生。野生型 p53 基 因是一个重要的抑癌基因 ,它可引起细 胞的程序性死亡 ,对维持组织平衡及正 常细胞的发展具有重要意义。假使 p53 基因发生突变 ,则可使细胞发生无限增 殖 ,从而导致肿瘤及癌前病变的发生。 Nishioda 等研究发现在口腔粘膜白斑中 , 10 %(2/ 20) 显现与 p53 抑癌基因的突变 相关[9 ] ,而 p53 抑癌基因的突变直接影 响细胞的凋亡过程 ,从而导致细胞的增 殖和口腔粘膜白斑的发生。影响细胞凋 亡的常 见 癌 基 因 还 有 c2myc、bcl22 和 Bax。其中 ,c2myc 具有双向作用 ,它既可 促进凋亡 ,亦可抑制凋亡 ,其作用视功能 状况而定。bcl22 抑制细胞凋亡 ,而 Bax 是重要的促进细胞凋亡的基因。有研究 发现 ,在白斑癌变过程中 ,随细胞恶性程 度增高 ,Bax 的蛋白表达呈递减趋势。 端粒是真核生物线性染色体末端一种特 殊的异质结构 ,端粒 DNA 决定了细胞的 寿命 ,并与细胞的自然凋亡与癌变密切 相关。而端粒长度的持续需要端粒酶的 激活 ,所以端粒酶的活力对于永生细胞 的无限增殖能力是必须的。研究证实大 部分肿瘤细胞都呈端粒酶阳性 ,部分口 腔白斑 (38 %) 也呈端粒酶阳性 ,而正常 人体组织均无表达。提示端粒酶活性及 端粒功能状态与白斑癌变密切相关[14 ] 。 四、口腔白斑诊断 以形态改变为主要依据的组织病理 学诊断仍是迄今为止最权威的白斑诊断 方法。为了减少主观误差 ,许多学者在 客观 化 方 面 进 行 了 有 益 的 探 索。如 Smith 和 Pindborg 的标准象法以及应用透 射电镜和扫描电镜可在三维水平上定量 和定性研究口腔粘膜癌前病变等。 WHO 1994 年公布的“LCP”分期体 系 ,使白斑诊断进一步客观化、标准化。 该体系提出了以损害大小(L) 、临床类型 (C) 和病理学特点 ( P) 全面描述和判断 白斑分期的新概念。其中 ,L1 : 4 cm ,Lx :不能评估 ;C1 : 均质型 ,C2 :非均质型 ,C3 :不能评估 ; P1 : 无异常增生 ,P2 :轻度异常增生 ,P3 :中度 异常增生 ,P4 :重度异常增生 ,Px :不能评 估。白斑分期为 : 1 期 :L1～3 C1P1 ; 2 期 : L1～3C2P1～2 ;3 期 :L1～3C1～xP3～4 。 此外 ,前述白斑癌变机制研究中所 提及的许多指标均可用于白斑癌变的早 期诊断。但目前均处于探索的初始阶 段 ,只能作为参考。 五、口腔白斑的治疗 口腔白斑的传统治疗方法包括预 防、药物、理疗和手术诸方面。预防疗法 因白斑的致病因素尚不明了 ,故至今仍 无重大突破。外科手术治疗仍不能防止 高复发 ,因此一般主张只有在病理证实 中华口腔医学杂志 1999 年 11 月第 34 卷第 6 期 Chin J Stomatol , November 1999 , Vol 34 , No. 6 · 383 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
中h口的厂2金力19HH日单31在觉6里0山9Le1型3L,地.6 确有重度异常增生成溶交时才行切於运切相关，RA可提高RA风水平，从门 5下国这，享内，幸钢草.口胶庶前病蜜 术。 起到等导调广：，物非瘤组塑增殖的疗 白向与每平香藓。第1能，北烹：中因 区5得技山饭社19元6549列 对冷毒.成：等治疗方法长斯存在效。但聚4的剂量相关毒性明是和可能 Trkt对.门oP.ie4nkt 争议肉例如微该超对阻斯金黄坦鼠烦存在的抑陪及促是双门作用，有特研究 料fingerpnimn conddu m%由 凝馆变实验研究发项，采用抢出類常政进。 nqp明sepencehoeed RR.】0n Monhinl.19w.M:1677 1f81. 2450廿0M1k功率1信，辐射时间2 不少研究表对某竖中草药具有防密 (raorauiey A。aiBP,hwd 3参答技术多数，对金黄地鼠额赏进行韩容作用，制如米州经散室（装 h年loraNin INA in bespr ind 处班后.4诱发自斑变李比对拼减hm址，G治疗口应白址，经 oue3 ou ond Ietloplakis刘ub 6dls.De3通，9网，176 粗低4倍。当输出功率公符不变输白动物实趁证实，限段金黄地佩J个月 22423 可率过高或招射时间廷长至5秒时白后用A4等导白斑容变试验其白耗 缝密支者反而增奇门。说明口腔白路出现率和厅期现来脑变率均明显低于对 palkmnnins IA in a periphnl a女 toore by口u hybeibadi电an出 的拜疗疗效取决于正建幸据和有造控料理组。另外，有人报道用0%的蜂胶复 1592,23.15191. 拉术参数。 合药膜局贴数均质量白斑40例，宽 粉0g1,里kn出止N,a4nu中 药物治疗是最按认问和探时最多的 白斑5奥是效率达奶%， 过d.rulear u arB Nip n ot oas odll cueroe起s,cu置2c 常规方法。计究被发的节物阳类包括： 对erd3 参考文前 音wag 微营养物顺胡节卜素，雄甲战及其行 polyneove choin rcten Chal Ool.1997 13:11练 车物准牛素E等)：抗代闲崇巧物（乡 1WHO Odkberain Ceare for Ord 1 Fukmn J,域xe,xD,1d 、博莱蓄素、鬼口树雷第》，非邀素类消 Poarceou Lescro.Dfislion eflerloplakin 山UE LWERS3山lratus lioe 表药阿可四林因晚美幸，洛芬幕)： a时dGe6:amN是d5no he0op1.LR,18网，339 73nYe.19两.6：51854. 51. 免疫促迪剂（卡介苗、左定米味、干扰装 29l与Ⅱ，nn carn卫李龙打温玉明金或电保频离直管生成 等：抗真菌类药物（莺葡★，克霉星 e直k pouch of the绿anar.手Iet 及招战子睛究实用口型接字杂志.1% 等)：黄类药〔趋奥新明，橙应苷，州皮 a,954,33.2s. 11：5产19月. 3周帅同染准宁张水童，非.空经性对全 13D5.h可h RA.Actin oorn epeyomn 丽等，扰氧化剂丁登华米甲能、丁座可 老限绿清出前利之胞动力华影响的行 odlar helegniy and四位cak fendtin 零锦)，以及中药天阁物团（蜂数敛暖 究上写口粒区学76香7. meh匹k.On」toid Putzod, 强，冬虫夏草物叶茶、交黄素，相忙提取 4加H,Tb经T,FIa日，Gd 3切，73：877. Chenaogrevention of↓toqsrelne13☆ 1Hoe石，DgY,eg,d. 物等，其中崔甲酸及其了生物整认为 adcnd n ool carrin gns hy the dirtry Tm1W0Brtp点wnn 是量有开发着量的白重泡疗药物。生甲 合eids cipl。上arra四室 恤x电lebplata frm carcraten in cldmn 银(retinotic acid,是合成生生素甲过 h灯khA由rsxa 40羽. Suial Lriterxly ,95.10.445. 程中的一种中间产物，具有很送的角化 Sey E.Owe.Shaxn F.e i.DOK a 单制作用。近年团究表明，体为核脏可 Ine eszhiced fet hemaa dyglyne or 酸受朱(ee山ncdt年mB, nn网h从a pamily tandrmed mm ap际e.m】0aw,2.2 收瑞：1州0什21) R)韵达水下下序与脸格的发妇 (本文铺辑：什场) 中华口腔医学会口腔粘膜病专业委员会名单 名誉主任委贞许国祸 主任委贞李及暗 副主任菱贞尚倍问以卜袋姓氏范划为序) 常务委贞吴少感陈汉正除谦明鹿劲凡知小然赵踏芳制碧球来文民高义后 委 负王小平王文梅孙正刘宏伟吴葆宜陈作良除囊扬张水龙张义清 周阳周城段开文顿杨絲学义徐岩英唐田还凌涤生郭敏华 首光明理姑 Cf925-005Tir了waw0 nd Dasc Ca.了d Al rights reverved
确有重度异常增生或癌变时才行切除 术。 对冷冻、放射等治疗方法长期存在 争议[6 ] ,例如微波辐射阻断金黄地鼠颊 囊癌变实验研究发现 ,采用输出频率 2 450 ±50 MHz ,功率 Ⅱ档 ,辐射时间 2～ 3 秒等技术参数 ,对金黄地鼠颊囊进行 处理后 ,DMBA 诱发白斑癌变率比对照 组低 4 倍。当输出功率保持不变、输出 功率过高或辐射时间延长至 5 秒时 ,白 斑癌变率反而增高[14 ] 。说明口腔白斑 的理疗疗效取决于正确掌握和有效控制 技术参数。 药物治疗是最被认同和探讨最多的 常规方法。研究涉及的药物种类包括 : 微营养物质(β胡萝卜素、维甲酸及其衍 生物、维生素 E、硒等) ;抗代谢类药物(52 Fu、博莱霉素、鬼臼树脂等) ;非激素类消 炎药(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等) ; 免疫促进剂 (卡介苗、左旋米唑、干扰素 等) ;抗真菌类药物 (制霉菌素、克霉唑 等) ;黄酮类药 (地奥斯明、橙皮苷、槲皮 酮等) ;抗氧化剂(丁羟基苯甲醚、丁羟甲 苯等) ;以及中药和天然物质(蜂胶、绞股 蓝、冬虫夏草、柿叶茶、姜黄素、柑桔提取 物等) 。其中维甲酸及其衍生物被认为 是最有开发前景的白斑治疗药物。维甲 酸(retinotic acid , RA) 是合成维生素甲过 程中的一种中间产物 ,具有很强的角化 抑制作用。近年研究表明 ,体内核维甲 酸受体 ( nuclear retinotic acid receptorβ, RARβ) 的表达水平下降与口腔癌的发生 密切相关。RA 可提高 RARβ 水平 ,从而 起到诱导凋亡 ,抑制肿瘤细胞增殖的疗 效。但 RA 的剂量相关毒性明显和可能 存在的抑癌及促癌双向作用 ,有待研究 改进。 不少研究表明某些中草药具有防癌 抑癌作用。例如采用绞股蓝(gynostemma pentaphyllum Mak , GP) 治疗口腔白斑 ,经 动物实验证实 ,GP 喂服金黄地鼠 3 个月 后 ,用 DMBA 诱导白斑癌变试验 ,其白斑 出现率和远期观察癌变率均明显低于对 照组。另外 ,有人报道用 50 %的蜂胶复 合药膜局部贴敷均质型白斑 40 例 ,疣状 白斑 5 例 ,显效率达 93 %。 参 考 文 献 1 WHO Collaberating Centre for Oral Precancerous Lesions. Definition of lenkoplakia and related lesions : an aid to studies on oral precancer. Oral Surg , 1978 , 46 : 5182539. 2 Salley JJ . Experimental carcinogenesis in the cheek pouch of the syrian hamster. J Dent Res , 1954 , 33 : 2532262. 3 周曾同 ,徐维宁 ,张水龙 ,等. 绞股蓝对金 地鼠颊囊癌前病变细胞动力学影响的研 究. 上海口腔医学 ,1997 ,6 :652671 4 Mikita H , Tanaka T , Fujitsuka H , et al. Chemoprevention of 42nitroquinoline 12oxide2 induced rat oral carcino2genesis by the dietary flavonoids chalcone , 22hydro2xychalcone and quercetin. Cancer Res , 1996 , 56 : 49042 4909. 5 Sidney E , Chvng , Sharon F , et al. DOK a line established from human dysplastic oral mucosa shows a partially transformed non2 malignant phenotype. Int J Cancer , 1992 , 52 : 8962902. 6 许国祺 ,李秉琦 ,李辉 . 口腔癌前病变 ———白斑与扁平苔藓. 第1 版 ,北京 :中国 医药科技出版社 ,1992. 67268 ,81291. 7 Redkat RJ , Dube MP , Mccleskey FK, et al. DNA fingerprinting of candida rngosa via repetitive seguencebased PCR. J Clin Microbiol , 1996 , 34 : 167721681. 8 Grassenmaiev A , Hornstein OP. Presence of human papillomavirus DNA in benign and precancerous oral leukoplakias and squamous cell carcinomas. Dermatologica , 1988 , 176 : 2242233. 9 Kahn MA. Demonstration of human papillomavirus DNA in a peripheral amelo2 blastoma by in situ hybridization. Hum Pathol , 1992 , 23 : 1882191. 10 Cruz I , Van den Brule AJ , Steenbergen RD , et al. Prevalence of Epsten2Barr virus in oral squamous cell carcinomas , premalignant lesious and normal mucosa ———a study using the polymerase chain reaction. Oral Oncol , 1997 , 33 : 1822188. 11 Folkman J , Watson K, Ingber D , et al. Indution of angiogenesis during transition from hyperplasia to neoplasia. Nature , 1989 , 339 : 58261. 12 李龙江 ,温玉明. 金黄地鼠颊囊血管生成 及组织学研究. 实用口腔医学杂志 ,1995 , 11 : 1872191. 13 Drew JS , Murphy RA. Actin isoform exprssion cellular heterogeneity and contractile function in smooth muscle. Can J Physiol Pharmacol , 1997 , 75 : 8692877. 14 Zhou ZT , Tang GY, Zhong WJ , et al. Experimental study on microwave radiation in blocking leukoplakia from canceration in golden hamster cheek pouch. Acta Shanghai Second Medical University , 1998 , 10 : 43245. (收稿 :1999201221) (本文编辑 :孙勤) 中华口腔医学会口腔粘膜病专业委员会名单 名誉主任委员 许国祺 主 任 委 员 李秉琦 副 主 任 委 员 周曾同 (以下按姓氏笔划为序) 常 务 委 员 吴少鹏 陈汉正 陈谦明 庞劲凡 郑际烈 赵瑞芳 胡碧琼 栾文民 高文信 委 员 王小平 王文梅 孙 正 刘宏伟 吴葆萱 陈作良 陈瑞扬 张水龙 张文清 周 刚 周 威 段开文 顾 杨 徐学义 徐岩英 唐国瑶 凌涤生 郭敏华 曾光明 程 斌 · 483 · 中华口腔医学杂志 1999 年 11 月第 34 卷第 6 期 Chin J Stomatol , November 1999 , Vol 34 , No. 6 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved