上海交通大学文本口腔白斑的临床药物治疗现状_口腔粘膜病学

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巴外区空口层登发景4年7只第31委第4医 03: 口腔白斑的临床药物治疗现状上海第二医利大学用属第九人民医院张为新综述周皆问市校摘要口胶白耳是口胶整发生的一个重要来源。通过全财性或局部用药来防止白斑烧变是预防口控痛发生的主要方法之一·本文介留了近年来药物治疗口腔白斑的一些格床研究并分析了口控避化学预防的现状。关过词白斑密变药物治疗座化学预防口腔白斑(oral leukoplakia,OL是一公认的疗停止后所有病损均复发。副作用的发生率超过癌的病变，它的出现可增加口空癌发生的危险性。 50%,有143%的患者因诗性反应而退出试验、为由于白既本身在临床上几乎无任轲症状，因此治了减少番性和复发，在一双言随机研究中，先给子疗的主要日的就是斯止或减少白搅的恶性转变。大剂量蜂甲根10gd)3月，接着用小剂量白既的治疗通常分为外科手术治疗和药物治疗。 13-CA0.25mgkg淮持9月，可显若减少13- 外科治疗包活手术切除，冷冻，激光。其压应证为 CRA长期应用的毒性，南损局限且手术攀作可行。然底，当璃损面积过大总之，全身性应用维甲酸可使44紧~57%的或累及傲感解削结构或多次切除后复发时，手术 0K惠者达到病损完全行遇，46保-67%的惠者扇处理可能受灵。划除还可能造成术后崎形。另外，损面积或小。复发率为60%。药物夜用产术后复发常见，复发率为10%-35%。坐为重要的生的病损消退作用并不意味着OK辽期癌变率的是它不能防止口腔其物部位白斑的再次发生。近下降，e等不久前完成了一项为期10年的应用年来头璞部肿瘤多步豫发生和区域瘤化 13-CRA预防OIK癌变的随机临床试验，对70名 cancerization)的理论为化学预防的实我提供了强严重OK边若给子15mgkd的药物治疗3个有力的理论依裙，通过化学药物预防变已逐渐月后，对59例啊情稳定或网情改善的患者给予维成为OK治疗的主流。白于药物对OK治疗的作持治疗9个月，13-CRA剂量05 ngikg'd成B-胡用直接可见，并且容易获得指疗后标水，LK也已萝卜东30mgd。在13-CA的低剂量方案组中，成为癌化学预防剂疗效判新的模型，木文就近年 2%的惠者病损维持稳定成改著。与比相比，B-胡来格庆上用于顶防K癌变的药物作一筹述。萝东组的恋者只有45%。为期2年的短期植访结果表明，小剂量唯甲酸在预防LK整变方面优 1经甲酸于B-胡萝卜素。但随访5年后，两组口腔解状细胞雏甲酸是雏生素A的衍生化合修，是肿箱化癌的发病率相当13-CBA组为22%，B-相萝卜乘学预防研究中临床试验最多的化合物。最近的研组为2？%)·随防7年后，小剂量维甲酸组和胡萝究表明维甲酸可通过上调雀甲酿受体-retinoie 卜素组的修变率分别为34.6条和333%，两组相似 receplors.RAR-B)的基因表达来到控正常和的长期癌变竿提示随着时问的菇长雏甲酸治疗变老性细甩的生长和分化，诱导调广，促进分化中闭得辉新无效，这一方面说明必须轻过长期观黎才能胞的正常成熟，并钟制密发生对药物预做K密变的作用作出评价，另一打面 1.】雏甲酸的全身性应用也说明K临床症状的消除或改善与其运期癌变 eenken等U的研究表明全身性应用13-藏- 无相关。雀甲酸13-eis retinoie acid.13-CRAl-2mgkg 全身性应用推甲酸可产生相当多的剂量依赖 3个月后，有55%惠者达到了01K病损的完全消性两性，」作用的发生率有时可超过烧，经常有退，27%达到了荆损的部分消退.但在13-CRA治惠者因不能忍受待性反应而退出试验。在镇防剂量

国外医学口腔医学分册 !""# 年 $ 月第 %& 卷第 # 期 ·!"!· 口腔白斑’()*+ +,-.(/+*.0*，1234是一公认的癌前病变，它的出现可增加口腔癌发生的危险性。由于白斑本身在临床上几乎无任何症状，因此治疗的主要目的就是防止或减少白斑的恶性转变。白斑的治疗通常分为外科手术治疗和药物治疗。外科治疗包括手术切除、冷冻、激光。其适应证为病损局限且手术操作可行。然而，当病损面积过大或累及敏感解剖结构或多次切除后复发时，手术处理可能受限。切除还可能造成术后畸形。另外，术后复发常见，复发率为 &"56%75。更为重要的是它不能防止口腔其他部位白斑的再次发生。近年来头颈部肿瘤多步骤发生和区域癌化（ 80,+9 :*;:,)0 的衍生化合物，是肿瘤化学预防研究中临床试验最多的化合物。最近的研究表明维甲酸可通过上调维甲酸受体?（! ),=0;(0: *:09 ),:,/=()@A B>B?!）的基因表达来调控正常和恶性细胞的生长和分化，诱导凋亡，促进分化中细胞的正常成熟，并抑制癌发生。 &C& 维甲酸的全身性应用 D,,;.,; 等E&F 的研究表明全身性应用 &%?顺? 维甲酸G&%?:0@ ),=0;(0: *:09，&%?HB>I&6! JK! .K % 个月后L 有 775患者达到了 123 病损的完全消退，!$5达到了病损的部分消退。但在 &%?HB> 治疗停止后所有病损均复发。副作用的发生率超过 7"5，有 &#C%5的患者因毒性反应而退出试验。为了减少毒性和复发，在一双盲随机研究中，先给予大剂量维甲酸（ &C" JK! .K! 9）% 月，接着用小剂量 &%?HB>G"C!7JK! .K! 94维持 M 月，可显著减少 &%? HB> 长期应用的毒性E!F 。总之，全身性应用维甲酸可使 ##567$5的 123 患者达到病损完全消退，#N5ON$5的患者病损面积减小。但复发率为 N"56P"5E%F 。药物应用产生的病损消退作用并不意味着 123 远期癌变率的下降。2,, 等E#F 不久前完成了一项为期 &" 年的应用 &%?HB> 预防 123 癌变的随机临床试验，对 $" 名严重 123 患者给予 &C7 JK! .K! 9 的药物治疗 % 个月后，对 7M 例病情稳定或病情改善的患者给予维持治疗 M 个月，&%?HB> 剂量 "C7JK! .K! 9 或 !?胡萝卜素 %" JK! 9。在 &%?HB> 的低剂量方案组中， M!5的患者病损维持稳定或改善。与此相比，!?胡萝卜素组的患者只有 #75。为期 ! 年的短期随访结果表明，小剂量维甲酸在预防 123 癌变方面优于 !?胡萝卜素。但随访 7 年后，两组口腔鳞状细胞癌的发病率相当（ &%?HB> 组为 !!5，!?胡萝卜素组为 !$5）。随访 $ 年后L 小剂量维甲酸组和胡萝卜素组的癌变率分别为 %#CN5和 %%C%5，两组相似的长期癌变率提示随着时间的延长维甲酸治疗变得逐渐无效。这一方面说明必须经过长期观察才能对药物预防 123 癌变的作用作出评价，另一方面也说明 123 临床症状的消除或改善与其远期癌变无相关。全身性应用维甲酸可产生相当多的剂量依赖性毒性，副作用的发生率有时可超过 7"5，经常有患者因不能忍受毒性反应而退出试验。在预防剂量口腔白斑的临床药物治疗现状上海第二医科大学附属第九人民医院张为新综述周曾同审校摘要口腔白斑是口腔癌发生的一个重要来源。通过全身性或局部用药来防止白斑癌变是预防口腔癌发生的主要方法之一。本文介绍了近年来药物治疗口腔白斑的一些临床研究并分析了口腔癌化学预防的现状。关键词白斑癌变药物治疗癌化学预防

34 国外医学口2区学分秀4年7月弟3引垂第4期时，不良反应包括皮擦、皮肤粘顾干燥、结膜炎，口余无变化。治疗后1年内有17%的病损复发。腔贴膜炎、唇爽，高甘油三脂血症和致骑作用。大剂量用药产生的春副作用严重限制了维甲酸在大 3博来霉素(bleomycin) 规模化学预防性研究中的应用。但临床上可忍受据报道博莱霉素治疗口腔辨状鈿胞粹的有效的天然维生素A的剂量对人肿指形成的预防作用率为25保，治疗皮肤癌的有效率为72.4%。当局部有限。而对于一越类者全身性治疗产生的不适反应用时，此药并不导致明显的组织则激。博菜薄素应比疾病木身更难以令人总受。据报道染生素E 结合电离子渗入疗法能有效治疗头颈部非恶性病可减轻13-CA全身性应用期问产生的雨副作损。一随机双言对照的Ⅲ期临床研究显示，I紧的博用，问时可显著增丝13-(CRA的作月，莱霉素局部应用治疗DK时白斑的清退非常显 12维生素A类的局部应用养叫。在最近的一项研究中，Een等干价了I% 药物局部治疗的优点是局部药物浓度為而全博莱荐乘局部应用对并常增生性白斑的作用。在身性反应极轻微。Ein等应川0,05条雉甲酸蔽此研究中，博莱霉素的局部数贴改容了口控刺损胶徐擦26位0LK惠者，治疗后有27%的惠著莉损的临依表现和组织学表现，且基本上无副作用。其完全消退，54必的树损发生部分消退，白斯平均临中74级的沙者有临床改善，95的沙者有组凯学改床分级从治疗此的2.8释为14，但治疗前后平均蒋。平均组织学必希级数从治行前的接近中度异转年分级无暴著成善。在停止治疗后有50%的刺常地生降到良性过角化：损复发。局部发生别作用的惠者仅占9路。药物毒性包料皮肤粘膜干燥，粘棋炎等轻微动性。 4 Bowman-Birk丸制剂(Bwmn-Birk in ati等P局部应用0.1呢13-CRA凝股治疗 hibitor.BBI> 10位OK海者，治疗时间为4个月。结果完全消大量的流行潮学和实绘数据表引。细电的增退1例，其会9例病提损面积减少大于50%，未报道生和癌变与细胞内蛋白微稀的活性相关，BH是一临床复发及卧作用.Te等局郎应用0.1袋推甲酸大豆来第的蛋白傅物制剂，首先由mn于I940 凝胶治疗14例0川K息者，为期共4个月，结米3 年分高出来，并由ik于1961年纯化。此蛋白包例惠者表现为完全缓解，其余11例沙者剂提而积含？1个氢基酸，有2个分开的道白南神制区，分减少50袋以上，这些研究提示局部应用0.1条的别物制肤蛋白酶和糜蛋白酶。在许多休外和动物 13-CRA可达到16.5%的病损完全消退，而长时间模型中已迁实BI具有您化学预防活性，其中包局部应用0.05经维甲酸者可达到25%以上的病损括金黄地赋领囊游模型.BB在I992年被FDA批完全消退· 准为可究性新药，同时开晨临床试验。在Ⅱ期的临 2B-胡萝卜味试验中，B被用于32名0LK患者，为期1个月，结果3引条的患者临床有数2例完全缓解，8例胡萝卜系在某些条件下也有肿箱顶斯效果，部分缓解》.平均总南损面积碱少24.2%.BI剂量 B-胡复卜素在预防门胶格中制乎有看与维甲酸相达到1066CU时，患者也没有发生毒性反应.由于问的作用，但其海性气。其潜在的抗肿缩作用可能用药时间的短帽，未魂黎到病损组织学的改与其杭氧化和免疫增强作用有关。普叫，流行病学研究表明，血浆中B-胡萝卜素水平与K的发生辛显负相关网从而提示高水平的血 5总结与展望米B-朝萝卜素可能会为口腔荒前病变的发生提供口腔粘膜白斑的药物治疗属丁于口腔癌化学预保护。然而长期补充B-胡萝卜素虽能提高暖烟者助的范畴。其然口腔癌的化学须防已显示一些可的口腔粘膜细直中的B-制萝卜素浓度，但并木能喜的效果，全身或具部应用药物均可达到不同程减少吸阳人群中异常增生性OLK的发生率。度的临床症状消失或改善，们必须认识到，药物应 awl等应用0md的B-制萝卜素圭用产生的白斑消遇并不必然作随着细胞异常增里续口聚治疗OK,52经的损有效，无任何毒剧作程度的减轻，其至在病损完全消退的部位依然存用发生。与治疗前的组织转军结果相比。治疗后在上皮的并常增生，也不能纠正病操细胞中的 39%的病损的异常增生型度至少好转一个等级，其进传学改变明。因此，对于有较高密变风险的白班

·!"#· 国外医学口腔医学分册 !""# 年 $ 月第 %& 卷第 # 期时，不良反应包括皮疹、皮肤粘膜干燥、结膜炎、口腔粘膜炎、唇炎、高甘油三脂血症和致畸作用。大剂量用药产生的毒副作用严重限制了维甲酸在大规模化学预防性研究中的应用，但临床上可忍受的天然维生素 ’ 的剂量对人肿瘤形成的预防作用有限。而对于一些患者全身性治疗产生的不适反应比疾病本身更难以令人忍受。据报道维生素 ( 可减轻 &%)*+’ 全身性应用期间产生的毒副作用，同时可显著增强 &%)*+’ 的作用,-. 。 &/! 维生素 ’ 类的局部应用药物局部治疗的优点是局部药物浓度高而全身性反应极轻微。(012345 等,6. 应用 "/"-7维甲酸凝胶涂擦 !6 位 89: 患者，治疗后有 !$7的患者病损完全消退，-#7的病损发生部分消退，白斑平均临床分级从治疗前的 !;4?223@@4 等,$. 局部应用 ";&7&%A*+’ 凝胶治疗 &" 位 89: 患者，治疗时间为 # 个月。结果完全消退 & 例，其余 = 例病损面积减少大于 -"7。未报道临床复发及副作用。B323 等,<. 局部应用 ";&7维甲酸凝胶治疗 &# 例 89: 患者，为期共 # 个月，结果 % 例患者表现为完全缓解，其余 && 例患者病损面积减少 -"7以上。这些研究提示局部应用 ";&7的 &%)*+’ 可达到 &6;-7的病损完全消退，而长时间局部应用 ";"-7维甲酸者可达到 !-7以上的病损完全消退。 ! !"胡萝卜素胡萝卜素在某些条件下也有肿瘤预防效果。 !)胡萝卜素在预防口腔癌中似乎有着与维甲酸相同的作用，但其毒性低。其潜在的抗肿瘤作用可能与其抗氧化和免疫增强作用有关。流行病学研究表明，血浆中 !)胡萝卜素水平与 89: 的发生率呈负相关,=. C从而提示高水平的血浆 !A胡萝卜素可能会为口腔癌前病变的发生提供保护。然而长期补充 !A胡萝卜素虽能提高吸烟者的口腔粘膜细胞中的 !A胡萝卜素浓度，但并不能减少吸烟人群中异常增生性 89: 的发生率,&". 。 D?E3F?@ 等,&&. 应用 6" GH! I 的 !)胡萝卜素连续口服治疗 89:，-!J的病损有效，无任何毒副作用发生。与治疗前的组织病理结果相比，治疗后 %=K的病损的异常增生程度至少好转一个等级，其余无变化。治疗后 & 年内有 &$7的病损复发。 # 博莱霉素（$%&’()*+,）据报道博莱霉素治疗口腔鳞状细胞癌的有效率为 !-7，治疗皮肤癌的有效率为 $!;#7。当局部应用时，此药并不导致明显的组织刺激。博莱霉素结合电离子渗入疗法能有效治疗头颈部非恶性病损。一随机双盲对照的"期临床研究显示，&7的博莱霉素局部应用治疗 89: 时白斑的消退非常显著,&!. 。在最近的一项研究中，(012345 等,&%. 评价了 &7 博莱霉素局部应用对异常增生性白斑的作用。在此研究中，博莱霉素的局部敷贴改善了口腔病损的临床表现和组织学表现，且基本上无副作用。其中 $#7的患者有临床改善，=-7的患者有组织学改善，平均组织学改善级数从治疗前的接近中度异常增生降到良性过角化。 - .’/(0, ".+12 抑制剂（.’/(0, ".+12 +, 3+$+4’1，..5）大量的流行病学和实验数据表明，细胞的增生和癌变与细胞内蛋白激酶的活性相关。LLM 是一大豆来源的蛋白酶抑制剂，首先由 LNFG?5 于&=#" 年分离出来，并由 L4EO 于 &=6& 年纯化。此蛋白包含 $& 个氨基酸，有 ! 个分开的蛋白酶抑制区，分别抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶。在许多体外和动物模型中已证实 LLM 具有癌化学预防活性，其中包括金黄地鼠颊囊癌模型。LLM 在 &==! 年被 PQ’批准为研究性新药，同时开展临床试验。在#期的临床试验中，LLM 被用于 %! 名 89: 患者，为期 &个月，结果%&K的患者临床有效（ ! 例完全缓解，<例部分缓解）。平均总病损面积减少 !#/!K。LLM 剂量达到& "66*MR 时，患者也没有发生毒性反应。由于用药时间的短暂，未观察到病损组织学的改善,&#. 。 6 总结与展望口腔粘膜白斑的药物治疗属于口腔癌化学预防的范畴。虽然口腔癌的化学预防已显示一些可喜的效果，全身或局部应用药物均可达到不同程度的临床症状消失或改善，但必须认识到，药物应用产生的白斑消退并不必然伴随着细胞异常增生程度的减轻，甚至在病损完全消退的部位依然存在上皮的异常增生,&S!C6. ，也不能纠正病损细胞中的遗传学改变,&-. 。因此，对于有较高癌变风险的白斑

巴外区学山脱B生分开24年7月第3引我递4里 +05+ 病损，如果病损日限且手术操作可行，手术切除依 1264 然是0LK治疗的第一近并.而OLK的药物治疗仅 4m且.Herg WK.Hatdmn WN.t al.月Cam a2000iS).1702-1710 适用于：①大而积或多发性的病损：②扇损位于敏 5 Duey 1.Bung @'K.Le J.t al.Am (hed 1997. 够解部部位不能切除者：多次韧除后复发的病 81》r5-9 损：④身体状况不适于手术切除者. 6 strin JIE(a44yN.nm.19,866》见1-42T 陆机对照的化学预防试验其最大障碍之“是患者的随动时间过长，1K的中均痛变时问为48 1999353).31-320 8 年，2年内发生癌变的白斑仅占实际粽变数的 Teto 5.Pappaland 5.Rubini C..et al Minerva Strmatsl, 1999.4%9):411-418 31%33保风，因此研究药物预防01K整变的临床 9 Nagm T.Ikeda X.Warsslulauriys S.et sl (ral (eal. 试验至少应礼察5年以上，为馆粗前嗽性化学横 203报5).r40 防试验的观察时间，可以利用OK癌变过程中一 10 Liede KE Alfthn G.Hietaren JH.et al.Fur J Clin 些生物分子学标记的改变作为礼察化学机防效果 m,19%%.53127.72-7% 的梦代终点，如！OX刺损组织的异常增生程度、病 11 Gareal H5,Katr RV,Merkken F.rt al.Areh (he- liryngnil Head Xrek Surg 1992.123 12):1305-1310 损组织细围中DNA含量的变化和一越特定染色 12diJ瓜著gL落，Miler A叫al Boe4, 体臂上杂合性的表失of heleruzygosity,LOH 941n5).530-544 等J调。 13 Epolein Jl眼：n4灯H.0 on F.rt al Cu元，13 然整化学预防的理论已被广泛认可，但其【4).619-634 长期有效性至今还未明硝，需作进一步的研究师 14 Amirang WB.Keatoly AR.Wan X5,el ul Cin Cncer h300m.H12),4h84-49l 选合适的癌化学顶防剂，并作前聪性对照研究米 15 M L El-Nappe AK.Pupufinimdrgoaleu V.rt al.J 证明化学预防在口腔异常增生性OLK中的应用价 Natl Canrer In4,198,m20).1545-1551 值。 1 Sihernat Ir气ek灯1，aoa山F.Casx,19从S3 【3).563-56绵 6黎考文城 I7 SaBe 1 Kilal.beg B.et al N」l 201,4H17》,12m-117 1 Beerken 5W.Sekker M.Huang P.rt al.Head Nock. 18 Kowir MP.Chrnz X.Pok C ct d.Clis Cnrer Ros. 199.2K9):56-573 2082:357-162 2 Boetkea 5W,Hocket:R Jr.Grirzke W.et sl.J Am Coll (20m-03-14收篇 8g32.1952)19-158 3dyM.Epedrin Jl Gnen.2见.961)：I25%- ‘上接葛2%真) 3 man L.Am」hhl161.4线9)：672-82 【3):347-359 45 mpale4 M.Am J Ant.I7,l4枚3)：396-410 i3 Matad气ihi国&H,Yodimra Y,tl.And 5Y✉上RL」m-.1.451:182-191 ad1s97.1%5》:35-3 6 Lee SK.Kim Y5.Ch H5.e And Rre.2001.253 1片◆花金岩，王感”，等.关用口里区学米志，9视5 45》:514-25 【3):2-174 7iak,Seortag T.】Peothe Dert、.g7.Ss7 15李整，金指，王惠装卒.华两山2区学晕志，m,7 46》:723-730 【3):26-27 8 Talec T.Higwshi Y,5ot JE.Anh Dral Bol 2000 45 16i Bhoery BR.Orban'.(rdl Hiddlegy ard Erhryrlegy.9h (6》T-51B l.1n化V.Wad斯Cpw.St.Louis.I004-412 9 Kahki T.Kanyan M.Naanidhi T.Areh Grdl Pual. 1?(luhi Y,Ahe 5.5ur-Ki R.et al Rall Tokyo Den Call. 200G.4w7),519-525 1943y219194 10 Radanki RJ.Lirek 5.Bartsehe NF.Fur J Oral 5i. 1房0#n-Toller.JCrmriemavill5%.i95.2策I》 191m11,25-34 42-46 11 Modrtt R Camegi Crrnlnons Erhryrlegy.1997,3h 19 Optren-Teller M.Keskin M.J Oral Masillefae.Surg (1》,19-28 20n.5412),1381-15刻6 12 Michacl DJ.Miguel 0.Martin CR.ct al.Cell.1997.88 (200304-25收猜：

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