第六章补体系统 Complement Systen 第一节概述(Introduction) 补体系统的组成 二、 补体系统的命名 三、补体的理化性质和代谢 第二节补体的激活4 ctivation of Complement) 一、补体潘活的经典途径 二、补体激活的风途径 三、补体潘活的旁路途径 四、补体潘活的共同末隋效应 五、补体激活的调控 第三节补体受体(Complement Receptor) 第四节补体的生物学作用(The Biological Function of Complement) 一、补体介导的细园溶解作用 二，调理和免疫粘用作用 三、炎整介质作用 四、清除免疫复合物作用 五，免疫调节作用 学习要点 ·补体系统的组成 ·补体的理化性质 ·补体的潘活 ·补体的生物学作用 补体(c0lent,C)是存在于人或动物直清中的一组不耐热的具有酶活性的蛋白质， 由于它是抗体溶菌作用的必要补充条件，故称补体。补体并非单一分子，而是由30多种蛋 白成分组成的复杂的限制性蛋白酶解系统，又称为补体系统。 第一节展述
1 第 六 章 补体系统 Complement System 第 一 节 概 述(Introduction) 一、 补体系统的组成 二、 补体系统的命名 三、补体的理化性质和代谢 第 二 节 补体的激活(Activation of Complement) 一、补体激活的经典途径 二、补体激活的 MBL 途径 三、补体激活的旁路途径 四、补体激活的共同末端效应 五、补体激活的调控 第 三 节 补体受体(Complement Receptor) 第 四 节 补体的生物学作用(The Biological Function of Complement) 一、补体介导的细胞溶解作用 二、调理和免疫粘附作用 三、炎症介质作用 四、清除免疫复合物作用 五、免疫调节作用 学习要点 ·补体系统的组成 ·补体的理化性质 ·补体的激活 ·补体的生物学作用 补体（complement，C）是存在于人或动物血清中的一组不耐热的具有酶活性的蛋白质， 由于它是抗体溶菌作用的必要补充条件，故称补体。补体并非单一分子，而是由 30 多种蛋 白成分组成的复杂的限制性蛋白酶解系统，又称为补体系统。 第 一 节 概 述
人类对补体的研究开始于抗体发现后不久。早在19世纪末，人们就发观新鲜免疫血清 可以溶解相应细菌，但如果将此血清加热6℃0分钟。则只出现细菌凝集而不溶解，此时 再加入新鲜正常血清。细商又被溶解。从而证明新鲜免疫血清中有两种成分与免疫溶药现象 有关，一种是对热稳定，能使细茵凝集的成分，即特异性抗体：另一种是不耐热的、在特异 性抗体存在的情况下可引起细菌溶解的成分，即补体，研究表明，补体在机体免夜系统中发 挥抗够染和免疫调节作用，也参与免疫病理反应。 一、补体系统的组成 补体通常以非活化的酶蛋白前体存在于血清中，需要被蠹活后才能发挥相应的生物学作 用。根据补体系统各组分在活化过程中的生物学功能不同，可将其分为三类 《一》补体系统的固有成分是指在体液中参与补体激活过程的各种补体成分，包括 经具激活途径的C~C9:甘露聚糖结合凝集素(annan一binding lectin,L》激活途径 的和注氢酸蛋白酶！旁路激活途径的B因子、D因子等。 《二)补体调节蛋白指参与调控补体话化过程的抑制因子或灭活因子，如1抑制 物(Cl inhibitor,C1I)、I因子、H因子、C4结合蛋白(C4 bindingprotein,CbP)、 衰变加速因子(decay-accelerating factor,DF)和S蛋白等， (三)补体受体(complement receptor,CR)指介导补体活性片段或调节蛋白生物 学效应的各种受体，包括CR1~CR5,C1R,C3aR/C4aR,C5aR及调节蛋白(H因子、AF 等)的受体等。 二、补体系统的命名 补体通常以英文字母“℃“表示，在补体的固有成分之中，参与补体经典藏活途径者， 按其被发现的先后顺序分别称为C1,C2、C3C9,其中C1由C1q、C1r、C1s三个亚单 位组成：补体系统的其他成分则以因子命名，用英文大写字母表示，如B因子、D因子、日 因子，P因子等，补体调节成分测服据功能进行命名，如C1抑制物，C4结合蛋白，D4F等 对补体活化后的裂解片段，一般在该成分的符号后面加小写英文字母表示，如C2,2出等， 通常a为小片段，b为大片段。具有酶活性的成分或复合物则在其符号序数上方如一横线表 示，如C1,D、C北等：按灭活的补体成分在其符号前加英文小写字母1表示，如1C3动， 三、补体的理化性质和代谢 补体成分多为糖蛋白，分子量在25一410kD之阿，其中C▣分子量最大，D因子最小。 在血请蛋白电冰中，补体大多位于B球蛋白区，少数位于丫或球蛋白区，补体性质不稳定， 较其它蛋白质对理化因素更为银感。加热、餐外线照射、机城振荡、酸碱等均可酸坏补体话
2 人类对补体的研究开始于抗体发现后不久。早在 19 世纪末，人们就发现新鲜免疫血清 可以溶解相应细菌，但如果将此血清加热 56℃30 分钟，则只出现细菌凝集而不溶解，此时 再加入新鲜正常血清，细菌又被溶解。从而证明新鲜免疫血清中有两种成分与免疫溶菌现象 有关，一种是对热稳定、能使细菌凝集的成分，即特异性抗体；另一种是不耐热的、在特异 性抗体存在的情况下可引起细菌溶解的成分，即补体。研究表明，补体在机体免疫系统中发 挥抗感染和免疫调节作用，也参与免疫病理反应。 一、补体系统的组成 补体通常以非活化的酶蛋白前体存在于血清中，需要被激活后才能发挥相应的生物学作 用。根据补体系统各组分在活化过程中的生物学功能不同，可将其分为三类。 （一）补体系统的固有成分 是指在体液中参与补体激活过程的各种补体成分，包括 经典激活途径的 C1～C9；甘露聚糖结合凝集素（mannan－binding lectin，MBL）激活途径 的 MBL 和丝氨酸蛋白酶；旁路激活途径的 B 因子、D 因子等。 （二）补体调节蛋白 指参与调控补体活化过程的抑制因子或灭活因子，如 C1 抑制 物（C1 inhibitor，C1INH）、I 因子、H 因子、C4 结合蛋白(C4 bindingprotein，C4bP)、 衰变加速因子（decay-accelerating factor，DAF）和 S 蛋白等。 （三）补体受体（complement receptor, CR） 指介导补体活性片段或调节蛋白生物 学效应的各种受体，包括 CR1～CR5、、C1qR、 C3aR/ C4aR 、C5aR 及调节蛋白（H 因子、DAF 等）的受体等。 二、补体系统的命名 补体通常以英文字母“C”表示，在补体的固有成分之中，参与补体经典激活途径者， 按其被发现的先后顺序分别称为 C1、C2、C3……C9，其中 C1 由 C1q、C1r、 C1s 三个亚单 位组成；补体系统的其他成分则以因子命名，用英文大写字母表示，如 B 因子、D 因子、H 因子、P 因子等；补体调节成分则根据功能进行命名，如 C1 抑制物、C4 结合蛋白、DAF 等； 对补体活化后的裂解片段，一般在该成分的符号后面加小写英文字母表示，如 C2a、C2b 等， 通常 a 为小片段，b 为大片段。具有酶活性的成分或复合物则在其符号序数上方加一横线表 示，如 C1、D、C3bBb 等；被灭活的补体成分在其符号前加英文小写字母 i 表示，如 iC3b。 三、补体的理化性质和代谢 补体成分多为糖蛋白，分子量在 25～410kD 之间，其中 C1q 分子量最大，D 因子最小。 在血清蛋白电泳中，补体大多位于β球蛋白区，少数位于γ或α球蛋白区。补体性质不稳定， 较其它蛋白质对理化因素更为敏感。加热、紫外线照射、机械振荡、酸碱等均可破坏补体活
性，加热56℃30mm可使血清中补体表失活性，在0一10℃条件下。补体活性只能保持34 天，-20℃以下冷冻、干燥则可保存较长时间。血清中补体蛋白约占总蛋白量的10%左右， 补体各成分的含量相差很大，其中以C3最高(1-1.2/■)，D因子最低(1■/m1》。在 正常情况下，补体合量相对稳定，但在某些疾病时可以发生变化： 补体的代谢率很快，血浆中的补体每天约更新0%。体内许多组织细胞均能合成补体蛋 白成分，包括肝细图，巨璧细脑、肠道上皮细胞及内皮细胞等。血聚中的补体蛋白大部分由 肝细撒分泌，面在炎症组织中，补体主要来源于巨障细围，不同的补体蛋白其主要合成审 位可能有所不同。 第二节补体的激活 在生理情况下，血清中大多数补体蛋白均以酶原形式存在。贝有在活化物质的作用 下，补体蛋白才依次被激话，产生一酯列逐缓枚大的连镜反应《级联反应)，表现出相应的 生物学活性。补体激活过程根据起始顺序的不同分为三条激活途径：①经典激话途径，是由 抗原抗体复合物站合C1,启动激活的途径：②似途径，由结合至细菌而启动激活的途 径：③旁路途径，由病原微生物等提供结合表面，直接从藏话C3开始的途径。每条途径一 般都包括三个阶段，即识别阶段、话化阶段和效型阶段。三条激话途径在效应阶段具有共同 的术端通路，即形成膜攻击复合物（●ebrane attack comple气，AC)并发挥溶解细胞效应。 一 补体蛋活的经典途径 经具途径是由抗原抗体复合物启动C】的活化开始，该途径是抗体介导的体液免疫反应 的主要效应形式 (一》激活物 补体经典论径的主要激活物是1G1、Ig2、1G3和1山类抗体与相应抗原形成的免疫 复合物(imune co即lex,IC),Clg与IC中抗体分子的补体站合位点相结合，是经典逸径的 始动环节。游离的抗体分子不能单独激活C1,只有当抗体与抗原结合后，其F段构象发生 改变，暴露出补体结合位点才能结合C14:而且必须要两个或两个以上的1G分子相靠挽才 能激活C14,而IM分子因为是五素体，有5个补体结合点，故一个I分子与抗星结合后 即可激活Cla。 (二)激活过程 参与经典潘活途径的补体成分包括C1,C4,G2、C3以及C5一(C9。数活过程的前两个阶 段为：C1酯酶的形成和C3转化酶与C5转化酶的形成阶段
3 性。加热 56℃30min 可使血清中补体丧失活性，在 0～10℃条件下，补体活性只能保持 3～4 天，-20℃以下冷冻、干燥则可保存较长时间。血清中补体蛋白约占总蛋白量的 10%左右， 补体各成分的含量相差很大，其中以 C3 最高（1～1.2mg/ml），D 因子最低（1μg/ml）。在 正常情况下，补体含量相对稳定，但在某些疾病时可以发生变化。 补体的代谢率很快，血浆中的补体每天约更新 50%。体内许多组织细胞均能合成补体蛋 白成分，包括肝细胞、巨噬细胞、肠道上皮细胞及内皮细胞等。血浆中的补体蛋白大部分由 肝细胞分泌，而在炎症组织中，补体主要来源于巨噬细胞，但不同的补体蛋白其主要合成部 位可能有所不同。 第 二 节 补体的激活 在生理情况下，血清中大多数补体蛋白均以酶原形式存在。只有在活化物质的作用 下，补体蛋白才依次被激活，产生一系列逐级放大的连锁反应（级联反应），表现出相应的 生物学活性。补体激活过程根据起始顺序的不同分为三条激活途径：①经典激活途径，是由 抗原抗体复合物结合 Clq 启动激活的途径；②MBL 途径，由 MBL 结合至细菌而启动激活的途 径；③旁路途径，由病原微生物等提供结合表面，直接从激活 C3 开始的途径。每条途径一 般都包括三个阶段，即识别阶段、活化阶段和效应阶段。三条激活途径在效应阶段具有共同 的末端通路，即形成膜攻击复合物（membrane attack complex,MAC）并发挥溶解细胞效应。 一、 补体激活的经典途径 经典途径是由抗原抗体复合物启动 C1 的活化开始，该途径是抗体介导的体液免疫反应 的主要效应形式。 （－）激活物 补体经典途径的主要激活物是 IgG1、IgG2、IgG3 和 IgM 类抗体与相应抗原形成的免疫 复合物(immune complex,IC)。Clq 与 IC 中抗体分子的补体结合位点相结合，是经典途径的 始动环节。游离的抗体分子不能单独激活 C1，只有当抗体与抗原结合后，其 Fc 段构象发生 改变，暴露出补体结合位点才能结合 C1q。而且必须要两个或两个以上的 IgG 分子相靠拢才 能激活 Clq。而 IgM 分子因为是五聚体，有 5 个补体结合点，故一个 IgM 分子与抗原结合后 即可激活 Clq。 （二）激活过程 参与经典激活途径的补体成分包括 C1、C4、C2、C3 以及 C5～C9。激活过程的前两个阶 段为：C1 酯酶的形成和 C3 转化酶与 C5 转化酶的形成阶段
1.识别阶段指从C1q识别免疫复合物至C1酯解形成的阶段. C1是由一个C1g分子与两个C1r及两个C1s分子结合组成的多聚体复合物。C1a由6 个相同的亚单位聚合而成（图6一1），其每一亚单位的氨基端里束状聚找，羧基端为球形头 部，是C1g与抗体结合的部位。当C1q的两个或多个球形头部与IC中的1gM或1gG分子结 合后，其6个亚单位的构象随即发生变化，导致C1:分子菱解产生具有能氨酸蛋白酶活性的 小片段C1,C1r又可将C1s裂解成两个片段，其中小片段也具有丝氯酸蛋白降活性，此时， C1脂南即形成 图6-1C1分子结构示意图门 2.活化阶段 是活化的C1s依次裂解CM和C2,形成具有酶活性的C3转化酶(Cb2站) 和C5转化酶(C462h3b)的过程. C4和C2都是C1s的底物。C4先在C1s的作用裂解成两个片段，其中小片段C4和释放入 液相，大片段C北则与陕相域C结合。在g存在的条件下，C2可与结合着C4地的脑膜结 合，随后也被C1s製解成两个片段，小片段C2进入液相，大片段C2h与C4b形成C3转化 酶(C4h2). C3转化南可使C3裂解减C3a和C3b两个片段，小片段C3a进入液相，大片段C3为中的 10%可与细胞膜表面的C3转化解(Cb2远)结合，形成C4h2站即C5转化酶，进面裂解C5, 引起补体激话共同的木端效应。但大部分的池很快与水分子反应，失去结合顾相的能力： 而被液相中的3北灭话因子裂解成无活性的片段。 二、补体撒活的L逢径 ,途径与经具逢径的激话过程相类似，只是识别阶段有所不同。它不依赖于抗单抗体 复合物的形成。因面在感染的早期就能发挥免疫防御效应。 (一)激活物 ,途径的激活物是由病原微生物感染所诗导产生的急性期蛋白。如甘露聚糖结合凝集 素(L)和C反应蛋白。 (二)激活过程 L是一种结构类叔于C1▣的钙依懒性胰结合蛋白。可与甘露肺残基结合。正常人血请 中乱水平极低，在病原微生物感染的早期。体内吞赠细胞受活化产生大量细幽因子引起炎 症反应。并刺激肝细图合成与分瓷急性期蛋白，使L水平明显升高，，可先与细商的甘 露糖残基结合，再与從氨限蛋白酶结合，形成相关的：氨酸蛋白解(ASP-1,ASP-2)
4 1．识别阶段 指从 C1q 识别免疫复合物至 C1 酯酶形成的阶段。 C1 是由一个 C1q 分子与两个 C1r 及两个 C1s 分子结合组成的多聚体复合物。Clq 由 6 个相同的亚单位聚合而成（图 6－1），其每一亚单位的氨基端呈束状聚拢，羧基端为球形头 部，是 Clq 与抗体结合的部位。当 Clq 的两个或多个球形头部与 IC 中的 lgM 或 IgG 分子结 合后，其 6 个亚单位的构象随即发生变化，导致 Clr 分子裂解产生具有丝氨酸蛋白酶活性的 小片段 C1r，C1r 又可将 C1s 裂解成两个片段，其中小片段也具有丝氨酸蛋白酶活性，此时， C1 酯酶即形成。 图 6-1 C1 分子结构示意图 2．活化阶段 是活化的 C1s 依次裂解 C4 和 C2，形成具有酶活性的 C3 转化酶（C4b2b） 和 C5 转化酶（C4b2b3b）的过程。 C4 和 C2 都是 C1s 的底物。C4 先在 C1s 的作用裂解成两个片段，其中小片段 C4a 释放入 液相，大片段 C4b 则与膜相或 IC 结合。在 Mg2+存在的条件下，C2 可与结合着 C4b 的胞膜结 合，随后也被 C1s 裂解成两个片段，小片段 C2a 进入液相，大片段 C2b 与 C4b 形成 C3 转化 酶（C4b2b）。 C3 转化酶可使 C3 裂解成 C3a 和 C3b 两个片段，小片段 C3a 进入液相，大片段 C3b 中约 10%可与细胞膜表面的 C3 转化酶（C4b2b）结合，形成 C4b2b3b 即 C5 转化酶，进而裂解 C5， 引起补体激活共同的末端效应。但大部分的 C3b 很快与水分子反应，失去结合膜相的能力， 而被液相中的 C3b 灭活因子裂解成无活性的片段。 二、补体激活的 MBL 途径 MBL 途径与经典途径的激活过程相类似，只是识别阶段有所不同。它不依赖于抗原抗体 复合物的形成，因而在感染的早期就能发挥免疫防御效应。 （－）激活物 MBL 途径的激活物是由病原微生物感染所诱导产生的急性期蛋白，如甘露聚糖结合凝集 素（MBL）和 C 反应蛋白。 （二）激活过程 MBL 是一种结构类似于 C1q 的钙依赖性糖结合蛋白，可与甘露糖残基结合。正常人血清 中 MBL 水平极低，在病原微生物感染的早期，体内吞噬细胞受活化产生大量细胞因子引起炎 症反应，并刺激肝细胞合成与分泌急性期蛋白，使 MBL 水平明显升高。MBL 可先与细菌的甘 露糖残基结合，再与丝氨酸蛋白酶结合，形成 MBL 相关的丝氨酸蛋白酶（MASP-1、MASP-2）
ASP的生物学话性与活化的C1s相莞，可水解C4和C2。维而形成C3转化酶，其后的反 应过程与经典途径相同。 另外，C反应蛋白也可与C1a胶原样部分结合使之激活。然后再依次潘活CA,C2, 三。补体激活的膏路途径 旁路途径是指不经C1,C4,C2参与，而是在B因子，D因子的参与下从激活C3 始的激活途径。由于它是在经典途径之后被发现的。故又称第二途径。 (一》董活物 旁路途轻的激活物质主要有细菌的脂多糖、肽案糖、醇母多糖、凝聚的IA和IA等。 (二)激活过程 1.量活的准备阶段正常生理情况下，体内C3由于白发裂解等原因，可特续产生 少量的C3b,在，”存在下，C3b可与B因子结合成C3,血清中的D因子可将结合干C3b 的B因子裂解成Ba和伪，Ba游离于液相中，脚仍与C3b结合形成C3卧，即旁路逢径的 C3转化刷。此时的C3转化酶十分不稳定极易被日因子和1因子迅速降解而灭活。因此， 在无激活物存在的生理情况下，它们并不能进一步激话补体后续成分。 2,激活阶段3是启动旁路途径的关键分子。当有旁路途径激活物存在时，生理状 态下形成的C3部和西可通过与细两脂多糖等结合而受到保护，因此不易被灭话因子水解 而灭活，C3离还可与直清中的客解素(properdin,P因子)结合形成G3bbP复合物，这 使其刚活性更稳定。稳定的C3bF可裂解3产生更多的分子，反过来，C3场停百于同 一细散表面形成更多的C3转化群。可见C3动既是C3转化酶的组成成分，又是C3转化酶的 作用忠物这样就可有效的放大补体系统的作用，这种状态称为旁路途径的正反馈成大机制： 实际上，由经典途径产生的C3b也使激发旁路途径，同时旁路途径C3转化南对经典途径补 体的活化也是一种放大机制： 务路途径G3转化酶能使大量C3裂解，产生的C站分子可沉积于邻近的细围表面井与 C3b阳和C3hP结合形成含有多个C3站的新复合物C3n阳和C3bnhP,即为旁路途径的C5 转化解。进一步裂解C5,引起共同的末痛效应。 图62补体激活途径示意区 四、补体激话的共同末璃效应 三条补体藏活途径（图6一2）形成的C心转化解均可使⑤裂解为C5和和C5品，此后不再 有酶裂解的步骤而是多种补体蛋白成分的聚合过程和补体蛋白变构，最终形成贯适细散膜的
5 MASP 的生物学活性与活化的 Cls 相类似，可水解 C4 和 C2，继而形成 C3 转化酶，其后的反 应过程与经典途径相同。 另外，C 反应蛋白也可与 Clq 胶原样部分结合使之激活，然后再依次激活 C4、C2。 三、补体激活的旁路途径 旁路途径是指不经 C1、C4、C2 参与，而是在 B 因子、D 因子的参与下从激活 C3 开 始的激活途径。由于它是在经典途径之后被发现的，故又称第二途径。 （－）激活物 旁路途径的激活物质主要有细菌的脂多糖、肽聚糖、酵母多糖、凝聚的 IgG4 和 IgA 等。 （二）激活过程 1．激活的准备阶段 正常生理情况下，体内 C3 由于自发裂解等原因，可持续产生 少量的 C3b，在 Mg2+存在下，C3b 可与 B 因子结合成 C3bB，血清中的 D 因子可将结合于 C3b 的 B 因子裂解成 Ba 和 Bb，Ba 游离于液相中，Bb 仍与 C3b 结合形成 C3bBb，即旁路途径的 C3 转化酶。但此时的 C3 转化酶十分不稳定极易被 H 因子和 I 因子迅速降解而灭活。因此， 在无激活物存在的生理情况下，它们并不能进一步激活补体后续成分。 2．激活阶段 C3 是启动旁路途径的关键分子。当有旁路途径激活物存在时，生理状 态下形成的 C3b 和 C3bBb 可通过与细菌脂多糖等结合而受到保护，因此不易被灭活因子水解 而灭活，C3bBb 还可与血清中的备解素（properdin，P 因子）结合形成 C3bBbP 复合物，这 使其酶活性更稳定。稳定的 C3bBbP 可裂解 C3 产生更多的 C3b 分子，反过来，C3b 停留于同 一细胞表面形成更多的 C3 转化酶。可见 C3b 既是 C3 转化酶的组成成分，又是 C3 转化酶的 作用底物。这样就可有效的放大补体系统的作用，这种状态称为旁路途径的正反馈放大机制。 实际上，由经典途径产生的 C3b 也能激发旁路途径，同时旁路途径 C3 转化酶对经典途径补 体的活化也是一种放大机制。 旁路途径 C3 转化酶能使大量 C3 裂解，产生的 C3b 分子可沉积于邻近的细胞表面并与 C3bBb 和 C3bBbP 结合形成含有多个 C3b 的新复合物 C3bnBb 和 C3bnBbP，即为旁路途径的 C5 转化酶，进一步裂解 C5，引起共同的末端效应。 图 6-2 补体激活途径示意图 四、补体激活的共同末端效应 三条补体激活途径（图 6－2）形成的 C5 转化酶均可使 C5 裂解为 C5a 和 C5b，此后不再 有酶裂解的步骤而是多种补体蛋白成分的聚合过程和补体蛋白变构，最终形成贯通细胞膜的
膜攻击复合体(MC),MC是一个溶解细胞的结构。由C6789构成，在功能上作为一个整 体发挥溶细胞作用。C5励先与06、C7结合形成C5b67复合体后，开如有亲膜性，可插入细 胞顾脂质双层中，然后再作为C8高亲和力的膜受体与C8结合，形成C68复合体从而牢 固附着于细胞表面。此时，C8构象发生改变可在细园膜上迹成装痕，并促进C9的结合和聚 合。当12~19个分子的C9加入联结后，便构成C5679复合物。即C(图6一3)。C 是一个穿透细胞膜脂质双层的管道结构，允许水分子及离子等小的可溶性分子自由进出细 胞，而蛋白质类大分子却不能通过，这样造成细胞内电解质外流，水分子内流。最终导致细 胞肿张破裂南溶解。 旁路激活途径和以激活逸径均不禁赖于特异性抗体的形咸，细商的内毒素等成炎建早 期急性蛋白即可直接激话补体。当初次微生物感染或感染的平期，在特异性抗体尚未产生或 量根少的情况下，旁路途径和凰途径对于机体的免疫防御均有重要意义。 图63陕攻击复合物结构示意图 五、补体藏活的调控 补体激活的结果是溶解细图和引起炎症反应，在正常生理情况下这是机体的一种保护性 反应。但失控的补体激话反应可使大量补体成分无拉的清耗、产生则烈的炎症反应以及造成 机体自身组织细围的病理性规伤。所以，机体必须有严密的调控机制使补体系统的激话和末 瑞效应控制在适当的水平，这是维持机体白身稳定的重要保证之一。补体的调控主要通过两 种方式进行，即补体成分的自身衰变和各种补体调节因子的作用。 (一)自身衰变的调节 绝大多数补体蛋白是以无活性的酶原形式存在，被激活后的补体蛋白往往不稳定，半夏 期一般仅为几秒钟到数分钟。如补体裂解片段C4北，G3动，C为呈游离状志时会通速衰变失话 必须立即与细胞顾结合才能产生补体激话的领联反应：经典途径和旁路途径3转化酶中的 C和岛片段也极易髮变失话，从而限制了后线补体成分的酶促藏活反应。与细園厦结合 的C动也可自行衰变，使膜攻击复合物无法大量形成。 (二》可溶性调节蛋白的作用 血清中存在多种可溶性补体调节蛋白可与不同的补体分子相互作用，对补体的激活起重 要的调节作用，主要表现在以下几方面：①补体激活启动阶段的调节：②对单一补体蛋白转 化酶的调节：③对限攻击复合物形成的调节：此外某线细胞表面存在的补体受体分子也参与 补体话化的调节
6 膜攻击复合体（MAC）。MAC 是一个溶解细胞的结构，由 C5b6789 构成，在功能上作为一个整 体发挥溶细胞作用。C5b 先与 C6、C7 结合形成 C5b67 复合体后，开始有亲膜性，可插入细 胞膜脂质双层中，然后再作为 C8 高亲和力的膜受体与 C8 结合，形成 C5b678 复合体从而牢 固附着于细胞表面。此时，C8 构象发生改变可在细胞膜上造成裂痕，并促进 C9 的结合和聚 合。当 12～19 个分子的 C9 加入联结后，便构成 C5b6789 复合物，即 MAC（图 6－3）。MAC 是一个穿透细胞膜脂质双层的管道结构，允许水分子及离子等小的可溶性分子自由进出细 胞，而蛋白质类大分子却不能通过，这样造成细胞内电解质外流，水分子内流，最终导致细 胞肿胀破裂而溶解。 旁路激活途径和 MBL 激活途径均不依赖于特异性抗体的形成，细菌的内毒素等或炎症早 期急性蛋白即可直接激活补体。当初次微生物感染或感染的早期，在特异性抗体尚未产生或 量很少的情况下，旁路途径和 MBL 途径对于机体的免疫防御均有重要意义。 五、补体激活的调控 补体激活的结果是溶解细胞和引起炎症反应，在正常生理情况下这是机体的一种保护性 反应。但失控的补体激活反应可使大量补体成分无益的消耗、产生剧烈的炎症反应以及造成 机体自身组织细胞的病理性损伤。所以，机体必须有严密的调控机制使补体系统的激活和末 端效应控制在适当的水平，这是维持机体自身稳定的重要保证之一。补体的调控主要通过两 种方式进行，即补体成分的自身衰变和各种补体调节因子的作用。 （一）自身衰变的调节 绝大多数补体蛋白是以无活性的酶原形式存在，被激活后的补体蛋白往往不稳定，半衰 期一般仅为几秒钟到数分钟。如补体裂解片段 C4b、C3b、C5b 呈游离状态时会迅速衰变失活， 必须立即与细胞膜结合才能产生补体激活的级联反应；经典途径和旁路途径 C3 转化酶中的 C2b 和 Bb 片段也极易衰变失活，从而限制了后续补体成分的酶促激活反应。与细胞膜结合 的 C5b 也可自行衰变，使膜攻击复合物无法大量形成。 （二）可溶性调节蛋白的作用 血清中存在多种可溶性补体调节蛋白可与不同的补体分子相互作用，对补体的激活起重 要的调节作用，主要表现在以下几方面：①补体激活启动阶段的调节；②对单一补体蛋白转 化酶的调节；③对膜攻击复合物形成的调节；此外某些细胞表面存在的补体受体分子也参与 补体活化的调节。 图 6-3 膜攻击复合物结构示意图
1.CI抑制蛋自(C1 inhibitor,C1IN相)CII又称为C1酯降掉制剂，可通过不同 果道肿制CT活性。正常情况下，它可与C1r,C1s结合，有效防止C1的白发激话。当C1 被激活后，除C和C2外也可裂解C1I,使其暴露出类以C4的结构并与C1r和C1s以共 价键结合，使C1酯南失去裂解C4和C2的能力。 2.C4结合蛋白(C4 binding protein,C4p)Cp是一种可溶性直清蛋白，能够与 Cb结合并通过以下方式抑制补体活化：①竞争性抑制C6与C2的结合阻止经典途轻C3转 化酶的形成：②促进C4北2幽分解。从中置换出C2b使经典途径C3转化酶失活：③桶助I因 子裂解游离的C4北。 3.H因子H因子与Cp的作用方式类似，但作用的对象不问：①H因子可竞争抑制B 因子与C3b的结合，阳止旁路途径C3转化酶的形成：②因子对游离的C3劲具有高度亲和 力，可促进1因子灭话C3, 4.1因子I因子是一种具有丝氨酸蛋白酶话性的血清蛋自，在Cp和H因子的协同 作用下I因子可使C4b和C3b数解灭清， 5,S蛋白S蛋白主要通过与C67结合，阻止其插入细幽脂膜而物制C形成， 《三)鞭结合性调节因子的作用 膜结合性调节因子广泛分布于多种饵胞表而，可保护自身组织饵胞不受补体活化的破 坏。 1.同种限制因子(homologous restriction factor,RF)RF广泛分布于各种直 细胞棋上，通过与C8蛋白结合面干扰C9和C8相结合，使自身细胞膜上不能形成C。由 于F与C8的站合有种属特异性。不能与异种细型反应。因此表面缺乏F的微生物可被 补体的AC溶解杀伤， 2.襄变加速因子(decay-acceleratingfactor,DF)AF广泛分布于各种直胞和 组织细胞膜上，面在病原微生物和其他务路途径激话物表面缺如。AF能与上述白身细胞膜 上的C4b和C3动分子结合，制C3转化酶形成或使3转化酶解离衰变，从而保护宿主细散 不会因补体系统的激活而受破坏， 第三节补体受体 补体受体(conplenent receptor,CR)是介导补体生物学效应的重要结构。许多细胞 表面存在着补体受体，补体活化过程中产生的一些话性片受需要通过与表达在不同细围表面 的补体受体结合才能发挥作用。目前已知的补体受体有10多种，按其配体的不洞可分为C1 受体、C3受体、过敏毒素受体和博节因子受体等几类。其中研究较多的是C3片段受体，其
7 1．C1 抑制蛋白（C1 inhibitor，C1INH） C1INH 又称为 C1 酯酶抑制剂，可通过不同 渠道抑制 C1 活性。正常情况下，它可与 C1r、C1s 结合，有效防止 C1 的自发激活。当 C1 被激活后，除 C4 和 C2 外也可裂解 C1INH，使其暴露出类似 C4 的结构并与 C1r 和 C1s 以共 价键结合，使 C1 酯酶失去裂解 C4 和 C2 的能力。 2．C4 结合蛋白（C4 binding protein，C4bp） C4bp 是一种可溶性血清蛋白，能够与 C4b 结合并通过以下方式抑制补体活化：①竞争性抑制 C4b 与 C2 的结合阻止经典途径 C3 转 化酶的形成；②促进 C4b2b 分解，从中置换出 C2b 使经典途径 C3 转化酶失活；③辅助 I 因 子裂解游离的 C4b。 3．H 因子 H 因子与 C4bp 的作用方式类似，但作用的对象不同：①H 因子可竞争抑制 B 因子与 C3b 的结合，阻止旁路途径 C3 转化酶的形成；②H 因子对游离的 C3b 具有高度亲和 力，可促进 I 因子灭活 C3b。 4．I 因子 I 因子是一种具有丝氨酸蛋白酶活性的血清蛋白，在 C4bp 和 H 因子的协同 作用下 I 因子可使 C4b 和 C3b 裂解灭活。 5．S 蛋白 S 蛋白主要通过与 C5b67 结合，阻止其插入细胞脂膜而抑制 MAC 形成。 （三）膜结合性调节因子的作用 膜结合性调节因子广泛分布于多种细胞表面，可保护自身组织细胞不受补体活化的破 坏。 1．同种限制因子（homologous restriction factor，HRF） HRF 广泛分布于各种血 细胞膜上，通过与 C8 蛋白结合而干扰 C9 和 C8 相结合，使自身细胞膜上不能形成 MAC。由 于 HRF 与 C8 的结合有种属特异性，不能与异种细胞反应，因此表面缺乏 HRF 的微生物可被 补体的 MAC 溶解杀伤。 2．衰变加速因子（decay-acceleratingfactor，DAF） DAF 广泛分布于各种血细胞和 组织细胞膜上，而在病原微生物和其他旁路途径激活物表面缺如。DAF 能与上述自身细胞膜 上的 C4b 和 C3b 分子结合，抑制 C3 转化酶形成或使 C3 转化酶解离衰变，从而保护宿主细胞 不会因补体系统的激活而受破坏。 第 三 节 补体受体 补体受体（conplement receptor，CR）是介导补体生物学效应的重要结构，许多细胞 表面存在着补体受体。补体活化过程中产生的一些活性片段需要通过与表达在不同细胞表面 的补体受体结合才能发挥作用。目前已知的补体受体有 10 多种，按其配体的不同可分为 C1q 受体、C3 受体、过敏毒素受体和调节因子受体等几类。其中研究较多的是 C3 片段受体，其
主要特狂和功能列于（表61）。 表4-1 补体C3受体的主要特征和功能 受体名称 别名 配体 受体细胞分布 生物学功能 CRI IA受体 C3b、Ch 除血小板外的所 辅助1因子促进C3b、Cb (CD35) C3b受体 1C3b,1C4b, 有血细胞，释小球 裂解 C4b/C3b C3e 上皮 调理吞第、免发粘附 细胞 清除免疫复合物 促进B雏脑活化 CR2 C3d受体 iC3b、C3d、 树突状细胞，B细 促进B细胞活化 (CD21) B病毒受体 C3d起、B病 胞、 结合团病毒 毒、 鼻哦部上皮细型 促进吞壁作用 IFN-a CR3 iC3站受体 i3b、 单核一巨弹细胞、 参与表面粘阳 (11b/C①18) he一】抗 植物血凝素、 中性较细胞、K 调避吞噬作用 原 装些细菌多 细胞、树突状细型 糖 CRA p150/95 C3d、C3dg 中性粒细胞，单楼 调理吞草作用 (①11c/C①18) iC3h 一巨噬饵胞、暗酸 性粒 细整，血小板 CR5 Rp90 C3d.C3dg 中性粒细胞，血小 处理带有iC3动的1C 板 第四节补体的生物学作用 补体是体内具有多种生物学作用的免疫效应系统与放大系统，不仅参与非特异性免疫防 御反应。也参与特异性免疫反应。补体的生物学作用主要表现在以下两个方面：①补体在细 胞表面激话并形成，介导细胜溶解，②补体裂解片段介导的各种生物学效应。 一，补体介导的细溶解作用 补体介导的细胞溶解是机体抗感染的重要防陶机制之一。刺原微生物的入侵可刻撒机体 对它们产生相应的抗体，这些抗体与病原微生物特异性结合后，可激话补体形成MC,从而 导致病原微生物细散的溶解。有线微生物在尚无特异性抗体的情况下，也可激话务路途径和 L途径，同样能引起溶解效应。在某些情况下，补体系统还可使自身细胞溶解，引起组织 损伤和疾病，例如，惠某些自身免疫性疾病时。机体产生的特异性自身抗体与细胞表面的自 身抗原结合，可以活化补体形成C,产生对自身细散有害的作用。 二、调理和免疫粘附作用 补体裂解片段C3动、C仙和C3等可与细菌、病毒等颗粒性物质结合，从面餐进吞琼细
8 主要特征和功能列于(表 6-1)。 表 4-1 补体 C3 受体的主要特征和功能 受体名称 别名 配体 受体细胞分布 生物学功能 CR1 (CD35) IA 受体 C3b 受休 C4b/C3b C3b 、 C4b 、 iC3b、iC4b、 C3c 除血小板外的所 有血细胞、肾小球 上皮 细胞 辅助 I 因子促进 C3b、C4b 裂解 调理吞噬、免疫粘附 清除免疫复合物 促进 B 细胞活化 CR2 (CD21) C3d 受体 EB 病毒受体 iC3b、C3d、 C3dg、EB 病 毒、 IFN－α 树突状细胞、B 细 胞、 鼻咽部上皮细胞 促进 B 细胞活化 结合 EB 病毒 促进吞噬作用 CR3 (CD11b/CD18) iC3b 受体 Mac － 1 抗 原 iC3b、 植物血凝素、 某 些 细 菌 多 糖 单核－巨噬细胞、 中性粒细胞、NK 细胞、树突状细胞 参与表面粘附 调理吞噬作用 CR4 (CD11c/CD18) gp150/95 C3d、C3dg、 iC3b 中性粒细胞、单核 －巨噬细胞、嗜酸 性粒 细胞、血小板 调理吞噬作用 CR5 gp90 C3d、C3dg 中性粒细胞、血小 板 处理带有 iC3b 的 IC 第 四 节 补体的生物学作用 补体是体内具有多种生物学作用的免疫效应系统与放大系统，不仅参与非特异性免疫防 御反应，也参与特异性免疫反应。补体的生物学作用主要表现在以下两个方面：①补体在细 胞表面激活并形成 MAC，介导细胞溶解；②补体裂解片段介导的各种生物学效应。 一、补体介导的细胞溶解作用 补体介导的细胞溶解是机体抗感染的重要防御机制之一。病原微生物的入侵可刺激机体 对它们产生相应的抗体，这些抗体与病原微生物特异性结合后，可激活补体形成 MAC，从而 导致病原微生物细胞的溶解。有些微生物在尚无特异性抗体的情况下，也可激活旁路途径和 MBL 途径，同样能引起溶解效应。在某些情况下，补体系统还可使自身细胞溶解，引起组织 损伤和疾病。例如，患某些自身免疫性疾病时，机体产生的特异性自身抗体与细胞表面的自 身抗原结合，可以活化补体形成 MAC，产生对自身细胞有害的作用。 二、调理和免疫粘附作用 补体裂解片段 C3b、C4b 和 iC3b 等可与细菌、病毒等颗粒性物质结合，从而促进吞噬细
胞对其吞增，称为补体的调理作用。其机制为：以C站等片段为“桥梁”，通过片段的N端 与配细胞（或免疫复合物》结合；再通过C端与有相应受体的香噬细围《单核一巨饵胞、 中性粒细鞋等)站合，。从而有利于吞噬细融进行吞露。 C3劲与病毒域免疫复合物等结合后，可介导后者与具有C补受体的人红细胞及血小板等 结合，形成较大的聚合物，从面有利于吞噬细胞捕获与吞堂清除，此现象称为免疫粘附作用 (1 ne adherent,I》。调理作用和免疫粘附作用在机体抗感染过程中有着重要的意义。 三、炎症介顺作用 补体系统活化产生的一个负面效应是介导炎症反应，某些补体活性片段具有炎症介质作 用，主要表现为过敏毒素作用、激肽样作用和趋化作用。 1.过敏毒素作用C5a,C3a、C4:作为过敏毒素与细围表面的相应受体结合，能使 肥大细饱和嗜珍性粒细胞税颗较，释放出组胺等生物活性物顺，造成血管扩条，毛氧血管通 透性增加，月起平滑肌收缩。其中Ca的作用最强，C4a的作用最蜀： 2,激肽样作用C2,C4和具有激肽样作用。可使直管通透性增加，明起炎性渗出和 水肿。 3.趋化作用C5。C3和等对中性校细胞具有强烈的趋化作用，可使中性轮细胞定向移 动，向炎症部位聚集。 在正常情况下，上述由补体引发的急性炎症反仅发生于外米抗照慢入的局部，结果是 显进机体对抗原物质的清除。但在某些情况下，补体介导的烫反应也可能对自身组织造成 损害。 四、请除免疫复合物作用 补体参与清除C。并能使己生成的免疫复合物溶解，籍此保持机体自身的稳定。其作 用主要表现在两方面： 1.邦制C形成补体结合于免疫球蛋白的F段可在空间上干扰Ie段之间的相互作 用，从面抑制新的1C形成：或使已形成的汇解离，导政免疫复合物变小易于挂出或降解： 2促进C的清除补体董活过程产生大量的C3汤可介导免疫粘附，使1C结合于表达 C3b受体的红细胞与血小板等，防血流运送垒肝脏和牌脏而被个细胞清除。 五，免疫调节作用 机体可通过以下几个环节对免疫应答发挥调节作用：①C3可参与情捉并四定抗原。通 过与抗原提呈细胞上的CR!及C2受体结合，使抗原容易被抗原提呈细胞处理和提呈；②补 体成分可作用于多种免疫细胞，调节细的增殖分化，如C3补与B细散表面C结合，可促
9 胞对其吞噬，称为补体的调理作用。其机制为：以 C3b 等片段为“桥梁”，通过片段的 N 端 与靶细胞（或免疫复合物）结合；再通过 C 端与有相应受体的吞噬细胞（单核－巨噬细胞、 中性粒细胞等）结合，从而有利于吞噬细胞进行吞噬。 C3b 与病毒或免疫复合物等结合后，可介导后者与具有 C3b 受体的人红细胞及血小板等 结合，形成较大的聚合物，从而有利于吞噬细胞捕获与吞噬清除，此现象称为免疫粘附作用 (immune adherent,IA)。调理作用和免疫粘附作用在机体抗感染过程中有着重要的意义。 三、炎症介质作用 补体系统活化产生的一个负面效应是介导炎症反应。某些补体活性片段具有炎症介质作 用，主要表现为过敏毒素作用、激肽样作用和趋化作用。 1．过敏毒素作用 C5a、C3a、C4a 作为过敏毒素与细胞表面的相应受体结合，能使 肥大细胞和嗜硷性粒细胞脱颗粒，释放出组胺等生物活性物质，造成血管扩张，毛细血管通 透性增加，引起平滑肌收缩。其中 C5a 的作用最强，C4a 的作用最弱。 2．激肽样作用 C2a、C4a 具有激肽样作用，可使血管通透性增加，引起炎性渗出和 水肿。 3．趋化作用 C5a、C3a 等对中性粒细胞具有强烈的趋化作用，可使中性粒细胞定向移 动，向炎症部位聚集。 在正常情况下，上述由补体引发的急性炎症反应仅发生于外来抗原侵入的局部，结果是 促进机体对抗原物质的清除。但在某些情况下，补体介导的炎症反应也可能对自身组织造成 损害。 四、清除免疫复合物作用 补体参与清除 IC，并能使已生成的免疫复合物溶解，籍此保持机体自身的稳定。其作 用主要表现在两方面： 1.抑制 IC 形成 补体结合于免疫球蛋白的 Fc 段可在空间上干扰 IgFc 段之间的相互作 用，从而抑制新的 IC 形成；或使已形成的 IC 解离，导致免疫复合物变小易于排出或降解。 2.促进 IC 的清除 补体激活过程产生大量的 C3b 可介导免疫粘附，使 IC 结合于表达 C3b 受体的红细胞与血小板等，随血流运送至肝脏和脾脏而被吞噬细胞清除。 五、免疫调节作用 机体可通过以下几个环节对免疫应答发挥调节作用：①C3 可参与捕捉并固定抗原，通 过与抗原提呈细胞上的 CR1 及 CR2 受体结合，使抗原容易被抗原提呈细胞处理和提呈；②补 体成分可作用于多种免疫细胞，调节细胞的增殖分化，如 C3b 与 B 细胞表面 CR1 结合，可促
进B细胞增箱分化为浆细胞：③补体参与调节多种免疫细胞效应功能，如自然杀伤细胞结合 C3动后可增强对税细園的ADC℃作用.。 经典途径 免疫复合物(G成M) CH 活化的C】经典途径 (经典途轻 C3转化南) C5转化南) C4+C2 C4h2b C4hb吗 MBL逢径 MBL 丝氢酸 病原体甘 蛋白南 3 C3-9 苏糖线基 +MASP (MAC) C6 C7 C8 C9n 务路途径 B因了 CBmn死 (旁路地径 务路途径 C3转化酶 C5转化南 微生物表面多糖 D国 图6-2 补体系统激活途径示意图
10 进 B 细胞增殖分化为浆细胞；③补体参与调节多种免疫细胞效应功能，如自然杀伤细胞结合 C3b 后可增强对靶细胞的 ADCC 作用。 免疫复合物（IgG 或 IgM） C1 活化的 C1 (经典途径 (经典途径 C3 转化酶) C5 转化酶) C4+C2 MBL + 丝氢酸 病原体甘 蛋白酶 C3 C3b C5 C5b 露糖残基 MASP （MAC） C6 C7 C8 C9n B 因子 C3 C3b (旁路途径 (旁路途径 C3 转化酶) C5 转化酶) 微生物表面多糖 D 因子 图 6－2 补体系统激活途径示意图 C4b2b C4b2b3b C3bBb MBL途径 C3bnBb C5~9 n 经典途径 旁路途径