第三十三章肿瘤免夜及检验 Tunor Isauity and Immmodiagnosis 第一节肿箱抗原(Tumor antigen) 一、根据肿榴杭原特异性分类 二，根据肿稻抗原产生机制分类 第二节机体抗肿粒的免疫效应机制（住ffector nechanisns of tunor escape) 一，非特异性抗肿瘤免夜 二，特异性抗肿瘤免疫 第三节肿箱的免疫进追机制(Mechanisns of tumor escape】 一、与肿瘤细胞有关的因素 二、与宿主免疫系统有关的因素 第四节肿箱的免疫学检5验(Iun0diag0n0sis) 一、肿宿惠者的免疫学诊断 二、肿痛患者的免疫功能状态评估 第五节肿粒的免疫治疗(Imunotherapy) 一，肿瘤特异性主动免疫治疗 二、肿瘤的梭动免疫治疗 (这一节内容是否需要？应该与其它临床免教学检验章的内容相一致) 学习要点 ·肿箱免整的概念 ·机体抗肿箱免疫的机制 ·肿粒的免疫逃选机制 ·肿箱免疫学检险 ·肿瘤的免疫学治疗 肿瘤免疫学(tu0 r immunol©3)还是瘤免技的概念？是研究肿宿的抗原性、机体的 免疫功能与肿痛发生发展的相互关系、机体对肿瘤的免度应答及其肿瘤免疫效应机制、肿 瘤的免度稳断和免疫防治的科学。 补瘤是严重怠害人类健康的重大疾病。人们早瓷设想肿音细数可能存在着与正常组织细 園不同的抗原成分，通过检测这种不月的抗凰成分成利用这种抗累成分诱导机体产生抗肿瘤 免疫应答，可能会达到诊斯和治疗肿瘤的目的。可以说，肿宿免疫学理论和实际应用的基础 主要取决于肿瘤饵脑是香具有肿缩抗源。肿瘤免疫研究始于0世纪韧，人们果用各种方法 试图证明肿植特异性抗原的存在，但直到0世纪年代，面着纯种小鼠的培育成功，科学 家们门才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基德(methycholanthren8,C》诱导小鼠 发生肉瘤所表达的移植排斥抗解是肿瘤特异性的，随后，在其他政癌因素号致的肿宿中亦证 实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有抗肿瘤作用，从面使免疫学在肿瘤 1
1 第三十三章 肿瘤免疫及检验 ( Tumor Immunity and Immunodiagnosis ) 第一节 肿瘤抗原 (Tumor antigen) 一、根据肿瘤抗原特异性分类 二、根据肿瘤抗原产生机制分类 第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制 (Effector mechanisms of tumor escape ) 一、非特异性抗肿瘤免疫 二、特异性抗肿瘤免疫 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 ( Mechanisms of tumor escape) 一、与肿瘤细胞有关的因素 二、与宿主免疫系统有关的因素 第四节 肿瘤的免疫学检验 (Immunodiagonosis) 一、肿瘤患者的免疫学诊断 二、肿瘤患者的免疫功能状态评估 第五节 肿瘤的免疫治疗 (Immunotherapy ) 一、肿瘤特异性主动免疫治疗 二、肿瘤的被动免疫治疗 （这一节内容是否需要？应该与其它临床免疫学检验章的内容相一致） 学习要点 ·肿瘤免疫的概念 ·机体抗肿瘤免疫的机制 ·肿瘤的免疫逃逸机制 ·肿瘤免疫学检验 ·肿瘤的免疫学治疗 肿瘤免疫学(tumor immunology)还是肿瘤免疫的概念？是研究肿瘤的抗原性、机体的 免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系、机体对肿瘤的免疫应答及其肿瘤免疫效应机制、肿 瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。人们早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细 胞不同的抗原成分，通过检测这种不同的抗原成分或利用这种抗原成分诱导机体产生抗肿瘤 免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础 主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。肿瘤免疫研究始于 20 世纪初，人们采用各种方法 试图证明肿瘤特异性抗原的存在，但直到 20 世纪 50 年代，随着纯种小鼠的培育成功，科学 家们才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基胆蒽(methycholanthrene,MCA) 诱导小鼠 发生肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤特异性的。随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证 实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有抗肿瘤作用，从而使免疫学在肿瘤
的诊新和治疗中引起了重祝。据此，T08于1959年首先提出了“免疫监祝”(1阳ne survei1ance)概念，Burnet于1970年进一步完鲁了该理论。1975年，Kohler和Milste1n 建立了染交瘤技术并制备出单克风抗体，极大推动了肿箱免疫学诊断和免疫学治疗的发展。 20世纪70年代末和0年代初，B通又在分子水平证实了肿痛特异性抗原的存在。随着分 子生物学和分子免疫学的远速发展和交义渗透，人们对于肿痛抗原的性质，C分子在肿留 抗原识别和提呈中的作用、T细胞的话化和桑伤机制及肿箱选莲机体免疫监视的机制等方面 有了更深入了解，制备了可供大量应用的基因工程型细傲因子和琴因工程型抗体，为肿箱免 疫治疗增添了新的手段。特别是0世纪90年代以来，多种人类肿宿抗原基因克隆的成功， 进一步丰富了肿瘤免疫学理论。并拓宽了肿瘤免疫学诊断和治疗的应川前景。 肿瘤细胞生长旺盛，能够转移并浸润机体的正常组凯或器官，严重干扰其生理功能，使 机体的免疫功能、生化代谢等发生一系列改变，可作为略床实验室的诊断指标，由于免夜学 方法的特异敏感和简便，所以肿箱的免疫学校单受到高度重视。 第一节肿瘤执原 并宿抗原(tumor antiger)是看细胞在痛变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质 的总森，美于肿箱抗原产生的分子机制，目前认为有以下几个方面：肿墙发生、发展过程中 合成了新的蛋白质分子，由于糖基化等原因导致异常的细围蛋白的转殊降解产物，由于突变 等使正常蛋白质分子的结构发生改变，正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴器出来，多种 限蛋白分子的异常聚集，胚胎性抗原或分化抗原的异常表达· 肿瘤抗原在肿箱的发生发展及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，亦可作为肿痛免 孩诊断和免疫治疗的杞分子。目前，。人们已在自发性和实验性的动物以及人类肿宿细胞表面 发现了多种肿瘤抗原，肿宿抗原的分类方法有多种，被普遍接受的是按肿痛抗原的特异性或 肿箱枕原的产生机制进行分类。 一、根据肿瘤抗原特异性分类 根据肿瘤抗原的特异性可将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原和肿榴相关抗原。 (一)肿瘤特异性抗原 牛瘤特异性抗原(tmor即ocific如tign,TSA0)是指肿瘤细胞特有的成只存在于某种 肿瘤细购而不存在于正常细脑的新抗原。大多为突变基因的产物，此类抗原一最是通过动 物肿榴移植排斥试险所证实，故又称为肿瘤特异性移植抗解(tumor specific transplantation antigen,TSTA)或钟物排斥抗原(tumor rejection antigen,TA》.如图 30-1所示：应用化学致毫剂A诱发小鼠肿瘤，当肿瘤长至一定大小时切除肿箱，将分离 的肿宿细胞移植给正常纯系小鼠后可发生肿瘤：但是，着将此肿瘤细园国输给原米经手术切 除肿瘤的同系小鼠，或者植入预先用成射线灭活的此肿窄细胞免疫过的同系小鼠，则不发生 肿榴。实验结果表明：肿粒细胞可表达特异性抗原，并诱导机体产生抗肿瘤的排斥反应。 (医学免疫学陈慰峰主输人民卫生出版社2001，第三版第227页，面22-1)
2 的诊断和治疗中引起了重视。据此，Thomas 于 1959 年首先提出了“免疫监视”(immune surveilance)概念，Burnet 于 1970 年进一步完善了该理论。1975 年，Kohler 和 Milstein 建立了杂交瘤技术并制备出单克隆抗体，极大推动了肿瘤免疫学诊断和免疫学治疗的发展。 20 世纪 70 年代末和 80 年代初，Boon 又在分子水平证实了肿瘤特异性抗原的存在。随着分 子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对于肿瘤抗原的性质、MHC 分子在肿瘤 抗原识别和提呈中的作用、T 细胞的活化和杀伤机制及肿瘤逃避机体免疫监视的机制等方面 有了更深入了解，制备了可供大量应用的基因工程型细胞因子和基因工程型抗体，为肿瘤免 疫治疗增添了新的手段。特别是 20 世纪 90 年代以来，多种人类肿瘤抗原基因克隆的成功， 进一步丰富了肿瘤免疫学理论，并拓宽了肿瘤免疫学诊断和治疗的应用前景。 肿瘤细胞生长旺盛，能够转移并浸润机体的正常组织或器官，严重干扰其生理功能，使 机体的免疫功能、生化代谢等发生一系列改变，可作为临床实验室的诊断指标。由于免疫学 方法的特异敏感和简便，所以肿瘤的免疫学检验受到高度重视。 第一节 肿瘤抗原 肿瘤抗原(tumor antigen)是指细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质 的总称。关于肿瘤抗原产生的分子机制，目前认为有以下几个方面：肿瘤发生、发展过程中 合成了新的蛋白质分子，由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物，由于突变 等使正常蛋白质分子的结构发生改变，正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来，多种 膜蛋白分子的异常聚集，胚胎性抗原或分化抗原的异常表达。 肿瘤抗原在肿瘤的发生发展及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，亦可作为肿瘤免 疫诊断和免疫治疗的靶分子。目前，人们已在自发性和实验性的动物以及人类肿瘤细胞表面 发现了多种肿瘤抗原。肿瘤抗原的分类方法有多种，被普遍接受的是按肿瘤抗原的特异性或 肿瘤抗原的产生机制进行分类。 一、根据肿瘤抗原特异性分类 根据肿瘤抗原的特异性可将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。 (一)肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)是指肿瘤细胞特有的或只存在于某种 肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。大多为突变基因的产物，此类抗原一般是通过动 物肿瘤移植排斥试验所证实，故又称为肿瘤特异性移植抗原 (tumor specific transplantation antigen，TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen，TRA)。如图 30-1 所示：应用化学致癌剂 MCA 诱发小鼠肿瘤，当肿瘤长至一定大小时切除肿瘤，将分离 的肿瘤细胞移植给正常纯系小鼠后可发生肿瘤；但是，若将此肿瘤细胞回输给原来经手术切 除肿瘤的同系小鼠，或者植入预先用放射线灭活的此肿瘤细胞免疫过的同系小鼠，则不发生 肿瘤。实验结果表明:肿瘤细胞可表达特异性抗原，并诱导机体产生抗肿瘤的排斥反应。 (医学免疫学 陈慰峰主编 人民卫生出版社 2001，第三版 第 227 页，图 22-1)
图331川移植排斥实验证实肿宿特异性抗原的存在 由于多数肿榴抗原的免疫原性较弱，给肿粒抗原的检出迹成困难：一方面，肿瘤抗原即 使能够激发机体产生特异性免疫应答，也难以介导肿瘤排斥反应，不能仙助上述移植排斥实 险如以证实：另一方面，希以制备出抗T5的特异性抗体。因此，肿箱抗原的研究在较长一 段时期内未能取得明显进展。 随着免疫学理论与技术的发展，目前应用肿瘤特异性C几克是结合分子生物学技术，已 成功地从基因水平证实了TSTA的存在，其原理如图302所示：将缺乏免疫原性的肿宿细胞 株注入同系小鼠体内可形成肿榴，将其命名为u■。tu■细胞株在体外用化学致密剂处理并 进行克隆，其中菜些肿瘤细胞克隆注入同系小候后并不形成肿瘤。将此类变异株称为■， 此现象的机制是：tm肿瘤细散表达STA,可诱导机体产生特异性CL而将其排斥。用u 肿输细胞制备基因文岸（其中含编码5TA的基因），将该基因文库转染m肿瘤细胞株，使 之表达5TA。将其注入同系小鼠体内则不再诱生肿箱，即由{u■转变为u■。应用tum特 异性CTL克摩为探针，可鉴定出编码T5TA的基因。通过基因克隆可分析其产物的特性。 (医学免疫学陈慰峰主编人民卫生出版社2001，第三版第229页。图22-2 图33-2肿癯特异性抗原基因的确定 目前，应用单克隆抗体已在人类黑色素宿、结新癌、乳腺毫等肿密饵胞表面检测出此类 抗原，此类抗原可存在于不同个体的同一组织学类型肿瘤中，如■色素箱相关挂斥抗原可见 于不同个体的黑色素瘤细胞。但正常累色素细雅不表达此类抗原：亦可为不同组织学类型的 肿箱所共有，如突变的5解基因产物可见于清化道癌、肺癌等，但其氨基酸顺序与正常原 毫基因s表达产物存在差异，并能被机体免疫系统所识别. (二)肿瘤相关抗原 肿宿相关抗原(tunor as器ociated antigen,TM)是指非种瘤阐胞所转有的，正常纸胞 和其他姐织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原贝表现出量的 变化面无严格的肿痛特异性。检测TM对某些肿榴的诊断、预后判断及治疗有一定价值。 L.胚胎性抗原胚胎性抗原（任eta1 antigen)是在胚陷发育阶段由胚触组织产生的正常 成分，在胚的后减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。当有细胞痛变时，此类抗原可重 新合成。该抗原可表达于肿榴细胞表面，也可分泾或脱落到体液中，成为诊断肿榴的重要标 志物。由于此类抗原曾在胚胎期出现过，宿主对其己彩成免疫解受。因此，宿主对这类抗原 一般不产生免度应答。国它在异种动物体内具有很强的免疫星性。可以用此抗原免疫动物， 3
3 图 33-1 用移植排斥实验证实肿瘤特异性抗原的存在 由于多数肿瘤抗原的免疫原性较弱，给肿瘤抗原的检出造成困难：一方面，肿瘤抗原即 使能够激发机体产生特异性免疫应答，也难以介导肿瘤排斥反应，不能借助上述移植排斥实 验加以证实；另一方面，难以制备出抗 TSA 的特异性抗体。因此，肿瘤抗原的研究在较长一 段时期内未能取得明显进展。 随着免疫学理论与技术的发展，目前应用肿瘤特异性 CTL 克隆结合分子生物学技术，已 成功地从基因水平证实了 TSTA 的存在，其原理如图 30-2 所示：将缺乏免疫原性的肿瘤细胞 株注入同系小鼠体内可形成肿瘤，将其命名为 tum+。tum +细胞株在体外用化学致癌剂处理并 进行克隆，其中某些肿瘤细胞克隆注入同系小鼠后并不形成肿瘤，将此类变异株称为 tum-。 此现象的机制是∶tum-肿瘤细胞表达 TSTA，可诱导机体产生特异性 CTL 而将其排斥。用 tum- 肿瘤细胞制备基因文库（其中含编码 TSTA 的基因），将该基因文库转染 tum+肿瘤细胞株，使 之表达 TSTA，将其注入同系小鼠体内则不再诱生肿瘤，即由 tum+转变为 tum-。应用 tum-特 异性 CTL 克隆为探针，可鉴定出编码 TSTA 的基因，通过基因克隆可分析其产物的特性。 (医学免疫学 陈慰峰主编 人民卫生出版社 2001，第三版 第 229 页，图 22-2) 图 33-2 肿瘤特异性抗原基因的确定 目前，应用单克隆抗体已在人类黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞表面检测出此类 抗原。此类抗原可存在于不同个体的同一组织学类型肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原可见 于不同个体的黑色素瘤细胞，但正常黑色素细胞不表达此类抗原；亦可为不同组织学类型的 肿瘤所共有，如突变的 ras 癌基因产物可见于消化道癌、肺癌等，但其氨基酸顺序与正常原 癌基因 ras 表达产物存在差异，并能被机体免疫系统所识别。 (二)肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)是指非肿瘤细胞所特有的，正常细胞 和其他组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的 变化而无严格的肿瘤特异性。检测 TAA 对某些肿瘤的诊断、预后判断及治疗有一定价值。 1.胚胎性抗原 胚胎性抗原(fetal antigen)是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常 成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。当有细胞癌变时，此类抗原可重 新合成。该抗原可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，成为诊断肿瘤的重要标 志物。由于此类抗原曾在胚胎期出现过，宿主对其已形成免疫耐受。因此，宿主对这类抗原 一般不产生免疫应答，但它在异种动物体内具有很强的免疫原性，可以用此抗原免疫动物
制备特异性抗血清，用于检测肿瘤悲者血清中的胚胎性抗原。在人类肿箱中已发现多种胚胎 性抗原（表33-1），其中研究最多的是甲胎蛋自和施胚抗原。 表33】与人类肿瘤有关的枉胎性抗原 抗鼻 相关肿福 中胎蛋白(AP) 原发性肝绵、畸胎格、韩施、骨接 密胚抗眼（刀 结肠癌等清化道胖瘤、韩癌、乳除辐、胰腺密 胚胎镇糖折白抗原SA) 胃癌 a2-H铁蛋白 小儿蘭胎植、肝癌、淋巴瘤、神经母狂胞粮、肾时刿围痛 异型成内种)酚儿蛋白(YP型 结肠、卵巢，肾、八肉、骨、神经等的实体菌 品胎蛋百 开德，肌管施、施、白血柄、淋巴肉瘤 5:肉抗图 肉瘤、巨细箱，乳照、师癌、卵果癌、消化道种、 黑色素粒 世碱性磷酸廨 肿墙组网 线棉胎儿抗原胰腺棉抗原， 璃解施（冷妇血清中也可出现） POA) B8哈蛋白 什德、胆管癌、魔、百直利、淋巴箱等 时相专一性杯胎抗原S5EA-1】 多种人体肿宿（正常人除较细园和单核细胞外，管不表 达) Tenna Gen抗眼 肿瘤惠者血清含量增高正常人《5,0让/1)] 2分化抗原分化抗原(differentiation ant1gn又称粗枫特异性抗原 (t1s阳8一即p9c1f1G超t1g),常表达于正常组织纸胞的某一分化阶段，肿箱细围是从单一 细型发源的克隆性扩增群体，常过量表达正常细胞中较少出现的某种分化抗原。米源于特定 组织的肿箱可表达该组织的分化抗原，如前列照癌细照表达前列腺转异性抗原。某些恶性肿 密细胞可表达其也正常组凯细胞特异的分化抗原，如在某些人胃密细胞中可表达0血型抗 原。某些恶性肿痛细胞可表达未分化的成幼程细胞的分化抗单，如某些T细胞白血病细胞中 可检出胸腺白血病抗原(L抗原，)。由于这些抗原是正常细胞的成分，园此不能刻激机体产 生免疫应答，国可作为免疫治疗的？分子和肿痛组织来源的诊斯标老，典型的例子是各种类 型的白细胞分化抗原可作为自血病的诊断标志。表达于某些肿箱的组织特异性抗冢见表 33-2. 表332某些组凯特异性肿榴抗原 组织细胞来源 补瘤 抗原 B细胞 B细数白直病和淋巴 D10、1g 植 T细胞 T细胞白血刺和淋把 L.-2R、TCR、C45R、CDM/C8、TL抗原 箱 前腺 前列腺密 前腺特异性抗原、前列粮酸性辆酸醇 神经奶 色素 S100等■色素箱相关抗单 上皮细胞 多种瘤 细胞角蛋自 3其他TM 除上述常见的两类T外，糖链抗原、组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)、免疫掉制酸性蛋白(imunosuppressive acidic protein）,铁蛋白(FER)
4 制备特异性抗血清，用于检测肿瘤患者血清中的胚胎性抗原。在人类肿瘤中已发现多种胚胎 性抗原(表 33-1)，其中研究最多的是甲胎蛋白和癌胚抗原。 表 33-1 与人类肿瘤有关的胚胎性抗原 抗原 相关肿瘤 甲胎蛋白(AFP) 原发性肝癌、畸胎瘤、肺癌、胃癌 癌胚抗原(CEA) 结肠癌等消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌 胚胎硫糖蛋白抗原(FSA) 胃癌 α2-H 铁蛋白 小儿畸胎瘤、肝癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤 异型(或丙种)胎儿蛋白(γFP) 结肠、卵巢、肾、肌肉、骨、神经等的实体瘤 BS 胎蛋白 肝癌、胆管癌、胃癌、白血病、淋巴肉瘤 S2 肉瘤抗原 肉瘤、巨细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、消化道肿瘤、 黑色素瘤 胎盘碱性磷酸酶 肿瘤组织 胰癌胎儿抗原(胰腺癌胚抗原， POA) 胰腺癌(孕妇血清中也可出现) βs 胎蛋白 肝癌、胆管癌、胃癌、白血病、淋巴瘤等 时相专一性胚胎抗原(SSEA-1) 多种人体肿瘤 (正常人除粒细胞和单核细胞外，皆不表 达) Tenna Gen 抗原 肿瘤患者血清含量增高(正常人< 5.0μg/ml) 2. 分 化抗原 分化抗原 (differentiation antigen) 又称组织特异性抗原 (tissue-specific antigen)，常表达于正常组织细胞的某一分化阶段。肿瘤细胞是从单一 细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达正常细胞中较少出现的某种分化抗原。来源于特定 组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如前列腺癌细胞表达前列腺特异性抗原。某些恶性肿 瘤细胞可表达其他正常组织细胞特异的分化抗原，如在某些人胃癌细胞中可表达 ABO 血型抗 原。某些恶性肿瘤细胞可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原，如某些 T 细胞白血病细胞中 可检出胸腺白血病抗原(TL 抗原)。由于这些抗原是正常细胞的成分，因此不能刺激机体产 生免疫应答，但可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志，典型的例子是各种类 型的白细胞分化抗原可作为白血病的诊断标志。表达于某些肿瘤的组织特异性抗原见表 33-2。 表 33-2 某些组织特异性肿瘤抗原 组织细胞来源 肿瘤 抗原 B 细胞 B 细胞白血病和淋巴 瘤 CD10、Ig T 细胞 T 细胞白血病和淋巴 瘤 IL-2R、TCR、CD45R、CD4/CD8、TL 抗原 前列腺 前列腺癌 前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶 神经嵴 黑色素瘤 S-100 等黑色素瘤相关抗原 上皮细胞 多种癌 细胞角蛋白 3.其他 TAA 除上述常见的两类 TAA 外，糖链抗原、组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)、免疫抑制酸性蛋白(immunosuppressive acidic protein)、铁蛋白(FER)
睡液酸、B,一微球蛋白(B:icroglobulin,B:等在一些肿瘤患者也可升高，故可作 为相应肿菌的诊斯指标，甚至是早期诊新的指标， 二、根据肿宿抗原产生机制分类 根据肿瘤抗原产生机制分类，肿箱抗原包括理化因素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤 抗原，自发性肿宿的抗原，胚脂性抗原和分化抗原等。 (一)理化因素诗发的肿瘤抗原 化学致癌物（如甲基阻题，氨基，氨染料、二乙基亚硝陂）或物理因素（知餐外线、X射 线、放射性粉尘等)诉发的肿瘤抗原特异性强而抗原性到，常表现出明显的个体特异性，即 用同一化学致癌物或同一物理方法诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部 位发生肿瘤，各具有互不相同的抗原性。由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间根少有 交叉成分，故难以用免夜学技术诊斯和治疗此类肿瘤。人类银少暴露于这种强化学、物理的 诱发环境中，因此，大多数的人类肿粒抗原不属于这类抗原： (二)病毒诱发的肿瘤抗原 人类某些肿物与病毒（包括病拳和病毒）感染密切相关.前病毒基因整合到宿主 细围基因中，宿主细胞表达病毒基因编码的蛋白，这种蛋白质经处理后形成病毒肽-- 类分子复合物。并表达在肿墙细散表面，刺激机体产生针对醉瘤的特异性免疫应答。例如， 用病毒感染与B细鞋淋巴痛和鼻层癌的发生有关：人乳头状痛病毒与人宫颈癌的发生有关 乙型肝炎病毒BW)和丙型肝炎转毒CV)与原发性肝癌的发生有关：人嗜T淋巴细粒病毒 1(HL-1)与成人T细粒白直病的发生有关。在这些肿耀细幽中可检出相应的病毒基因和抗 原，在南人血清中能检测到较高效价的相关病毒抗体。 (三)自发性肿瘤的抗原 自发性肿瘤是指一些无明确诱因的醉植，大多数人类肿箱属于这一类。自发性肿箱细胞 表面具有肿痛特异性抗原。其特点是某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿痛。具有各白鞋特 的抗原性，很少或几军完全没有交叉反应：另一些白发的肿瘤则类似于病毒诱发的肿箱，具 有共同的抗原性。 1,突变的基因产物白发性肿宿表达的抗原大部分可能为突变基因的产物。包括癌基因 (如rns等)、拘瘤基因（如53等）的突变产物以及脸合蛋白（如bc】~hl等），在多种 人类肿瘤中已发现此类抗原，但其导政基因突变的诱因不详， 2.异常表达的正常成分 ()分化抗原：分化抗原是组织细胞在分化、发有的不同阶段表达或消失的正常分子。 恶性肿瘤饵胞通常停留在细胞发育的菜个幼雅阶段，其形态和功能均类杖于未分化的胚粉细 胞，此特点称为肿箱细胞的去分化(dedifferentiation)或逆分化 (retro-differentiation)。因此，肿瘤细胞可能表达其能正常组织的分化抗原（知胃毫细 5
5 唾液酸、β2－微球蛋白(β2 microglobulin，β2 m) 等在一些肿瘤患者也可升高，故可作 为相应肿瘤的诊断指标，甚至是早期诊断的指标。 二、根据肿瘤抗原产生机制分类 根据肿瘤抗原产生机制分类，肿瘤抗原包括理化因素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤 抗原、自发性肿瘤的抗原、胚胎性抗原和分化抗原等。 (一)理化因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌物(如甲基胆蒽、氨基偶氮染料、二乙基亚硝胺)或物理因素(如紫外线、X 射 线、放射性粉尘等)诱发的肿瘤抗原特异性强而抗原性弱，常表现出明显的个体特异性，即 用同一化学致癌物或同一物理方法诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部 位发生肿瘤，各具有互不相同的抗原性。由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有 交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。人类很少暴露于这种强化学、物理的 诱发环境中，因此，大多数的人类肿瘤抗原不属于这类抗原。 (二)病毒诱发的肿瘤抗原 人类某些肿瘤与病毒(包括 DNA 病毒和 RNA 病毒)感染密切相关。前病毒基因整合到宿主 细胞基因中，宿主细胞表达病毒基因编码的蛋白，这种蛋白质经处理后形成病毒肽-MHC-I 类分子复合物，并表达在肿瘤细胞表面，刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答。例如， EB 病毒感染与 B 细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关；人乳头状瘤病毒与人宫颈癌的发生有关； 乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)与原发性肝癌的发生有关；人嗜 T 淋巴细胞病毒 1(HTLV-1)与成人 T 细胞白血病的发生有关。在这些肿瘤细胞中可检出相应的病毒基因和抗 原，在病人血清中能检测到较高效价的相关病毒抗体。 (三)自发性肿瘤的抗原 自发性肿瘤是指一些无明确诱因的肿瘤，大多数人类肿瘤属于这一类。自发性肿瘤细胞 表面具有肿瘤特异性抗原。其特点是某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿瘤，具有各自独特 的抗原性，很少或几乎完全没有交叉反应；另一些自发的肿瘤则类似于病毒诱发的肿瘤，具 有共同的抗原性。 1.突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因 （如 ras 等）、抑癌基因（如 p53 等）的突变产物以及融合蛋白（如 bcl –abl 等）。在多种 人类肿瘤中已发现此类抗原，但其导致基因突变的诱因不详。 2.异常表达的正常成分 (1)分化抗原：分化抗原是组织细胞在分化、发育的不同阶段表达或消失的正常分子。 恶性肿瘤细胞通常停留在细胞发育的某个幼稚阶段，其形态和功能均类似于未分化的胚胎细 胞 ， 此特点 称 为 肿 瘤 细 胞 的 去 分 化 (dedifferentiation) 或逆分化 (retro-differentiation)。因此，肿瘤细胞可能表达其他正常组织的分化抗原（如胃癌细
胞可表达0血型抗原)，成表达该组织自身的胚胎期分化抗原[如，1a-A和和酪氨酸激酶 (tyrosinase)等]. 过度表达的抗原：细胞发生靡变后，多种信号转导分子表达量近高于正常细幽。这 些信号分子可以是正常蛋自，也可以是突变基因产物，其过度表达可能具有抗调亡作用，使 瘤饵胞长期存活，此类抗原包括a5。CyC等基因产物。 (③)独特型抗原：正常人TR和BCR可变区具有独特型抗原表位，属正常细胞成分。在 特殊情况下，此类抗原可表达于少数菌源细鞋表面。例如，T细胞白血病和慢性B细整白血 病的恶变细胞多来白单个细胞克魔，分别表达相同的TR和R鞋特型表位，可作为诊断标 志和治疗的配分子。 ()胚胎抗原(fetal antigen):是杯胎发有阶段由肝胎组凯产生的正常成分，在胚胎 后期减少，出生后逐渐消失。或仅极微量表达，但发育成熟的组织一般不表达。细型癌变时， 此类抗原可重新合成。胚胎抗原可分为两种。一种是分泌性抗原，由肿箱细围产生和分泌于 血清中，如肝细胞瘤变时产生甲胎蛋白(alphafetoprotein,T)。另一种是与肿榴细胞相 关抗原，表达于粒细胞表面，如结肠靡细鼠产生的毫胚抗系(carcinoenbryonic antigen, (CE),胚的抗原的免疫原性均氨霜，由于其曾在胚脸期出现过，机体对此抗原己形成免夜 耐受，故不能引起宿主免疫系饶对肿癃细雕的杀伤效应，胚胎抗原的修床意义在于：可用于 某些肿瘤的免疫学诊斯，也可作为免疫学治疗的无抗原。 第二节机体抗帅瘤的免疫效应机制 机体的免度功隆与肿瘤的发生发展存在密切关系，当宿主免疫功能低下成受抑制时，肿 发生率增高，而在肿格进行性生长时，肿痛患者免发功能受到肿制，两者互为因果，双方 各因素对肿瘤的发展起重要的作用，当肿瘤发生后，机体可通过免夜效应机制发挥抗肿宿作 用。机体的抗肿箱免疫效应机制包括非特异性抗肿檀免度和特异性抗肿瘤免疫。二者共问参 与机体免疫监税和抗肿瘤效应，对于多数免疫原性较强的肿箱，特异性免夜应答起主要作用， 一般认为细数免疫是抗肿植免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用：对于免 疫原性较羽的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。 一、非特异性执肿瘤免疫 (一)补体介导的韩瘤细图溶解 种溶细胞能分泌IL-6、C反应蛋白(C-reaction protein,C即等炎症介颜，通过激活 补体L逢径而溶解肿瘤细胞。 (二)细胞的杀瘤效应 在早期抗肿瘤免疫机制中起重要作用。N螺细胞不依赖抗体或补体、不需预先话化即可 直接杀伤肿瘤细胞且不受配限制，故然细胞被视为机体抗肿瘤的薄一道防线。其杀伤机 制是：①释放穿孔素和颗粒酶引起肿榴雏敏坏死成调亡：②释放然细围毒因子和F等可 溶性介质，柔伤肿痛细围：③通过ACC作用杀伤肿瘤细围， 6
6 胞可表达 ABO 血型抗原），或表达该组织自身的胚胎期分化抗原[如 Melan-A 和和酪氨酸激酶 （tyrosinase）等]。 (2)过度表达的抗原：细胞发生癌变后，多种信号转导分子表达量远高于正常细胞。这 些信号分子可以是正常蛋白，也可以是突变基因产物，其过度表达可能具有抗凋亡作用，使 瘤细胞长期存活，此类抗原包括 ras、c-myc 等基因产物。 (3)独特型抗原：正常人 TCR 和 BCR 可变区具有独特型抗原表位，属正常细胞成分。在 特殊情况下，此类抗原可表达于少数瘤源细胞表面。例如，T 细胞白血病和慢性 B 细胞白血 病的恶变细胞多来自单个细胞克隆，分别表达相同的 TCR 和 BCR 独特型表位，可作为诊断标 志和治疗的靶分子。 (4)胚胎抗原(fetal antigen)：是胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎 后期减少，出生后逐渐消失，或仅极微量表达，但发育成熟的组织一般不表达。细胞癌变时， 此类抗原可重新合成。胚胎抗原可分为两种，一种是分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和分泌于 血清中，如肝细胞癌变时产生甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）。另一种是与肿瘤细胞相 关抗原，表达于瘤细胞表面，如结肠癌细胞产生的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)。胚胎抗原的免疫原性均很弱，由于其曾在胚胎期出现过，机体对此类抗原已形成免疫 耐受，故不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。胚胎抗原的临床意义在于：可用于 某些肿瘤的免疫学诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。 第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制 机体的免疫功能与肿瘤的发生发展存在密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿 瘤发生率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者免疫功能受到抑制，两者互为因果，双方 各因素对肿瘤的发展起重要的作用。当肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作 用。机体的抗肿瘤免疫效应机制包括非特异性抗肿瘤免疫和特异性抗肿瘤免疫，二者共同参 与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用， 一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用；对于免 疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。 一、非特异性抗肿瘤免疫 (一)补体介导的肿瘤细胞溶解 肿瘤细胞能分泌 IL-6、C 反应蛋白(C-reaction protein，CRP)等炎症介质，通过激活 补体 MBL 途径而溶解肿瘤细胞。 (二)NK 细胞的杀瘤效应 在早期抗肿瘤免疫机制中起重要作用。NK 细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化即可 直接杀伤肿瘤细胞且不受 MHC 限制，故 NK 细胞被视为机体抗肿瘤的第一道防线。其杀伤机 制是：①释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤细胞坏死或凋亡；②释放 NK 细胞毒因子和 TNF 等可 溶性介质，杀伤肿瘤细胞；③通过 ADCC 作用杀伤肿瘤细胞
(三)巨带细胞的杀痛效应 国中可通过M中介导的细胞毒效用(M-mediated cytoyoxicity,C)发挥杀箱效应， 其桑伤机制是：①话化的M中可分泌F、蛋白水解酶、FN和氧自由基等细园毒性分子， 直接杀伤肿痛细围！②活化的M中分泌L-1等细围因子，直接成间接杀伤肿箱细胞：③通 过非特异性吞黛作用杀伤肿瘤细胞：④借助其丰特异性颗受体直接与瘤细胞结合，发挥杀瘤 效应。 (四)Y8T细胞的杀瘤效应 Y5T细胞直接识别表达在多种肿瘤细脑表面的抗原而不受C限制和无需抗原处理与 星递。Y8T细散可直接杀伤肿植细鼠，还可分论多种细围因子发挥抗肿箱作用。 此外，抗肿痛的非特异性免夜还港及KT细照、中性粒细園和多种细整因子如丫一干扰 素(Y-lN)、穿孔素(perforin),FasL和脚粒坏死因子相关洞亡诱导配体(TAIL)等效 应分子的作用： 二、特异性抗肿宿免疫 特异性抗肿缩免夜机制在免疫监提和枕肿痛效应中占主导地位，尤其对免疫厚性较强的 肿瘤（如病毒诱导的肿瘤） (一)抗肿痛的年胞免支机刺 T细胞介导的细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。抗原活化的T细胞只能特 异性杀衡、溶解带有相应抗原的肿宿细胞。参与抗肿瘤免疫效应的T细胞包括多个亚群。 L.CD4T细胞肿湘抗原被APC摄取、加工成多肽分子，以肿瘤抗原肽HC-IⅡ分子复合 物的形式表达在℃表面，肿雇抗原特异性C4T细幽识别该复合物并被蠹活，分洛多种细 胞因子如L-2、X-Y等，激活B细胞、单核-巨细散，属细数。并增强CD8CTL的杀伤 功能。某些细胞因子（如FY、呼等本身具有直接或间接的杀箱活性。近期还发现，体 内存在一类CD'CTL,也具有直接系伤肿榴细胞的作用，其杀伤效应受C-11类分子活化 机制限制。 2G①8T细胞CD8CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细融。可识别肿箱细围表面的HC-】类 分子一肿榴抗原肚复合物，通过溶细胞作用。直接杀伤肿瘤细胞：也可通过分泾多件细胞因 子知1FW-Y,F间接杀伤肿指细胞。 此外，M中、C等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递肿榴抗原。通过激发特异性T 细围免夜而发挥抗胖宿效应.肿箱浸洞淋巴细围(tor1nfi1 tratin暖ly国hocyte,TI儿)大 多数是T细型，具有肿宿抗阜特异性和C限制性。 (二)抗肿瘤的体液免技机制 免疫系统可产生抗肿痛抗原的特异性抗体，但此效应并非机体抗肿宿的重要机制， 1
7 (三) 巨噬细胞的杀瘤效应 MΦ可通过 MΦ介导的细胞毒效用(MΦ-mediated cytoyoxicity，MMC)发挥杀瘤效应， 其杀伤机制是：①活化的 MΦ可分泌 TNF、蛋白水解酶、IFN 和氧自由基等细胞毒性分子， 直接杀伤肿瘤细胞；②活化的 MΦ分泌 IL-1 等细胞因子，直接或间接杀伤肿瘤细胞；③通 过非特异性吞噬作用杀伤肿瘤细胞；④借助其非特异性膜受体直接与瘤细胞结合，发挥杀瘤 效应。 (四) γδT 细胞的杀瘤效应 γδT 细胞直接识别表达在多种肿瘤细胞表面的抗原而不受 MHC 限制和无需抗原处理与 呈递。γδT 细胞可直接杀伤肿瘤细胞，还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。 此外，抗肿瘤的非特异性免疫还涉及 NKT 细胞、中性粒细胞和多种细胞因子如 γ-干扰 素（γ-IFN）、穿孔素(perforin) 、FasL 和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）等效 应分子的作用。 二、特异性抗肿瘤免疫 特异性抗肿瘤免疫机制在免疫监视和抗肿瘤效应中占主导地位，尤其对免疫原性较强的 肿瘤(如病毒诱导的肿瘤) (一)抗肿瘤的细胞免疫机制 T 细胞介导的细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。抗原活化的 T 细胞只能特 异性杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞。参与抗肿瘤免疫效应的 T 细胞包括多个亚群。 1.CD4+ T 细胞 肿瘤抗原被 APC 摄取、加工成多肽分子，以肿瘤抗原肽-MHC-II 分子复合 物的形式表达在 APC 表面。肿瘤抗原特异性 CD4 + T 细胞识别该复合物并被激活，分泌多种细 胞因子如 IL-2、IFN-γ等，激活 B 细胞、单核-巨噬细胞、NK 细胞，并增强 CD8+ CTL 的杀伤 功能。某些细胞因子(如 IFN-γ、TNF 等)本身具有直接或间接的杀瘤活性。近期还发现，体 内存在一类 CD4+ CTL，也具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，其杀伤效应受 MHC-II 类分子活化 机制限制。 2.CD8+ T 细胞 CD8+ CTL 是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，可识别肿瘤细胞表面的 MHC-I 类 分子-肿瘤抗原肽复合物，通过溶细胞作用，直接杀伤肿瘤细胞；也可通过分泌多种细胞因 子如 IFN-γ、TNF 间接杀伤肿瘤细胞。 此外，MΦ、DC 等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，通过激发特异性 T 细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 大 多数是 T 细胞，具有肿瘤抗原特异性和 MHC 限制性。 (二)抗肿瘤的体液免疫机制 免疫系统可产生抗肿瘤抗原的特异性抗体，但此效应并非机体抗肿瘤的重要机制
L补体依赖的细盥毒作用补体依赖的纽围毒作用(complement dependent cytotox1c1ty,CC),特异性抗体与肿窄细鞋表面抗原结合，通过激活补体经典途径而形成 膜攻击复合物0C○)，溶解肿瘤细散。 2,抗体依赖的饵胞介导的细胞毒作用（心0C)抗肿宿抗体(1G)能使多种效应细胞如 巨噬细胞，成细鞋、中性粒细鞋等发挥C效应，使肿痛细型溶解。 3抗体的免疫调理作用抗肿痛抗体与吞增细胞表面F©YR结合，增强春噬饵胞对肿瘤 细围的吞檬作用。此外，抗肿植抗体与肿箱抗原结合能话化补体，借助所产生的G3动与吞噬 细胞表而C家1结合，促进其吞作用。 4抗体的封闭作用抗体可通过封闭肿宿细型表面某些受体而影响肿窄细胞的生物学 行为，抗肿瘤抗体能与榴细胞表面表位结合，抑制肿榴细胞增殖。 反干扰件瘤细胞的粘附作用某些抗肿瘤抗体与肿宿细散表面抗原结合后，可使肿箱细 胞粘附特性发生政变其至表失，不利于肿瘤细胞的生长和转移。 综上所述，机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复桑，其中特异性和非特异性抗肿袍机制 相互交销，体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充，从面共月执行免疫监视功能。 第三节肿瘤的免支违选机制 尽管体内具有一系列的免疫监程机制，但仍难以图止静植的发生和发展。这是因为肿密 细围也可通过多种机制选是免疫攻击。 一、与种宿细胞有关的因素 (一)肿瘤细胞的抗原酰失和抗原调变 肿宿细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，故无法诱发机体抗肿瘤免疫应答。抗 原调变(antigen modulation)是指由于宿主免疫系统攻击肿密细胞，玫使其表面抗原决定截 减少或丢失，从而进途免疫系统识别和杀伤。 (二)肿瘤细胞状-1类分子表达异常 某些肿瘤细图表面C-1类分子表达降低或缺失，使CTL不能识别肿物细胞表面的抗原， 以至肿瘤细胞得以选避宿主的免疫攻击，某些肿瘤细胞可异常表达◆经具C一I类分子（如 A-G,LA-E等)，M螺细围表面KIR可识别此类分子，从而启动莉制性信号，制K细胞 的饵脑毒作用。 (三)肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或技“封闭 料密细胞表面抗原可能被某些物质履盖，例如肿格细胞可表达高水平睡液粘多糖或表达 肿榴董活的根聚系统，该两种成分均可厦盖肿瘤抗原，从而干扰宿主淋巴细胞对肿瘤细胞的 识别和杀伤作用。血清中存在的时闭因子（如封闭抗体、可溶性肿瘤抗原、肿痛抗原抗体复 合物等)可封闭肿箱细胞表面的抗原决定就或效应细胞的抗原识别受体，从而使肿箱细胞逃 影效应细胞的识别和攻击。 (四)肿瘤细胞协同刺量分子表达异常
8 1. 补体依赖的细胞毒作用 补 体 依赖 的 细 胞 毒 作 用 (complement dependent cytotoxicity，CDC)。特异性抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，通过激活补体经典途径而形成 膜攻击复合物(MAC)，溶解肿瘤细胞。 2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC) 抗肿瘤抗体(IgG)能使多种效应细胞如 巨噬细胞、NK 细胞、中性粒细胞等发挥 ADCC 效应，使肿瘤细胞溶解。 3.抗体的免疫调理作用 抗肿瘤抗体与吞噬细胞表面 FcγR 结合，增强吞噬细胞对肿瘤 细胞的吞噬作用。此外，抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合能活化补体，借助所产生的 C3b 与吞噬 细胞表面 CR1 结合，促进其吞噬作用。 4.抗体的封闭作用 抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学 行为，抗肿瘤抗体能与瘤细胞表面表位结合，抑制肿瘤细胞增殖。 5.干扰肿瘤细胞的粘附作用 某些抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面抗原结合后，可使肿瘤细 胞粘附特性发生改变甚至丧失，不利于肿瘤细胞的生长和转移。 综上所述，机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，其中特异性和非特异性抗肿瘤机制 相互交错，体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充，从而共同执行免疫监视功能。 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 尽管体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。这是因为肿瘤 细胞也可通过多种机制逃避免疫攻击。 一、与肿瘤细胞有关的因素 (一)肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，故无法诱发机体抗肿瘤免疫应答。抗 原调变(antigen modulation)是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原决定簇 减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤。 (二)肿瘤细胞 MHC-I 类分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达降低或缺失，使CTL不能识别肿瘤细胞表面的抗原， 以至肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。某些肿瘤细胞可异常表达非经典 MHC-I 类分子 (如 HLA-G、HLA-E 等)，NK 细胞表面 KIR 可识别此类分子，从而启动抑制性信号，抑制 NK 细胞 的细胞毒作用。 (三)肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” 肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质覆盖，例如肿瘤细胞可表达高水平唾液粘多糖或表达 肿瘤激活的凝聚系统，该两种成分均可覆盖肿瘤抗原，从而干扰宿主淋巴细胞对肿瘤细胞的 识别和杀伤作用。血清中存在的封闭因子(如封闭抗体、可溶性肿瘤抗原、肿瘤抗原抗体复 合物等)可封闭肿瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体，从而使肿瘤细胞逃 脱效应细胞的识别和攻击。 (四)肿瘤细胞协同刺激分子表达异常
某些肿痛细围不表达或根少表达静月制激分子如配、I1、F太3和VC-1等。因 此，不能诱导机体产生有效的免疫应答，从而使肿瘤细胞遇避T细胞的免疫攻由。 (五)肿南细限的“精造” 种溶细胞的“漏选”(sneaking throuch)是指肿榴细胞由于生长远速，超越了机体抗肿 密免疫效应的发生，政使宿主不旋有效地清除大量生长的肿瘤细胞。 (大)肿瘤细胞导数免夜抑刺 肿宿细胞能直接侵见免度器官而引起免疫抑制作用，也可通过分毫GPB,IL-10VP 和GE2等细胞国子抑制机体产生抗种瘤免疫应答的产生。 (七)肿瘤细胞表站F:sL,诱导免变细胞蔺亡 某些肿瘤细胞高表达下sL,与肿瘤特异性T细胞表达的Fas作用，诱导肿榴特异性T 细型腾亡，肿瘤细脸往往高表达多种癌基因产物（如B12等），这些分子修燕抗由活化CTL 介导的瘤细数调亡，有利于胖瘤细数异常增生：驴瘤细围内某些Fs信号传导分子缺陷，可 抵制FasL-干as途径介导的细胞词亡，并违避免疫攻击。 二、与宿主免疫系统有关的因素 首主处于免疫功佳低下状态或免疫耐受状态，或者宿主的抗原提呈细胞功隆低下成缺 陷，咸者是由于宿主体内存在一定量的“增强抗体”等。这些因素均有助于肿宿细进途宿 主免疫系饶的攻击。 综上所述，宿主免疫功能状态与肿箱发生、发展有密切关系，一方面。机体抗肿箱免授 机制极为复桑并可受多种因素干扰：另一方面，肿箱细胞也可能通过多种机制选整机体的免 疫攻击。因此，肿箱发生与否及其转归，取决于上述两方面作用的嫁合效应。同时，在肿粒 发生、发履的不同阶段，发挥作用的主要机制可能各异。 第四节的瘤的免疫学检验 肿宿的免度学检验主要涉及肿瘤的免夜学诊斯和肿瘤患者免疫功能状老的评估： 一、肿瘤惠者的免夜学诊新 (一)血清肿瘤标志物的检测 肿宿标志物通常是指由肿瘤组织自身产生的，可反肤肿痛存在和生长的一类分子，包括 肿瘤抗原。霜素，酶（问工韩）以及癌基因产物等。（不全南，如肿棉相关抗体标记物复不是 肿榴组织自身产生的) 1.甲胎蛋白甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是一种分子量为70D的糖蛋白，等 电点为4.75，沉降系最为4,75，电汰时位于白蛋白和ū，球蛋白之间。在胚胎期由肝细鼠和 卵黄囊合成，存在于胎儿血清中，其浓度以4一5月的胎儿血清含量最高，以后随的龄增长 而逃渐下降，出生后迅速下降几乎消失。正常成人血清中仅有极微量的AF甲(25μ/)。当 发生原发性肝癌时，的80%的病人血清中A甲含量增高(300μ/)，并且比临床症状出现 提早3一8个月。因此，检测血清中FP是肝癌普查、早期修断、疗效判断和复发预测的重 9
9 某些肿瘤细胞不表达或很少表达协同刺激分子如 B7、ICAM-1、LFA-3 和 VCAM-1 等。因 此，不能诱导机体产生有效的免疫应答，从而使肿瘤细胞逃避 T 细胞的免疫攻击。 (五)肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞的“漏逸”(sneaking through)是指肿瘤细胞由于生长迅速，超越了机体抗肿 瘤免疫效应的发生，致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。 (六)肿瘤细胞导致免疫抑制 肿瘤细胞能直接侵犯免疫器官而引起免疫抑制作用，也可通过分泌 TGF-β、IL-10、VEGF 和 PGE2 等细胞因子抑制机体产生抗肿瘤免疫应答的产生。 (七)肿瘤细胞表达 FasL，诱导免疫细胞凋亡 某些肿瘤细胞高表达 FasL，与肿瘤特异性 T 细胞表达的 Fas 作用，诱导肿瘤特异性 T 细胞凋亡。肿瘤细胞往往高表达多种癌基因产物（如 Bcl-2 等），这些分子能抵抗由活化 CTL 介导的瘤细胞凋亡，有利于肿瘤细胞异常增生；肿瘤细胞内某些 Fas 信号传导分子缺陷，可 抵制 FasL-Fas 途径介导的细胞凋亡，并逃避免疫攻击。 二、与宿主免疫系统有关的因素 宿主处于免疫功能低下状态或免疫耐受状态，或者宿主的抗原提呈细胞功能低下或缺 陷，或者是由于宿主体内存在一定量的“增强抗体”等。这些因素均有助于肿瘤细胞逃逸宿 主免疫系统的攻击。 综上所述，宿主免疫功能状态与肿瘤发生、发展有密切关系，一方面，机体抗肿瘤免疫 机制极为复杂并可受多种因素干扰；另一方面，肿瘤细胞也可能通过多种机制逃避机体的免 疫攻击。因此，肿瘤发生与否及其转归，取决于上述两方面作用的综合效应。同时，在肿瘤 发生、发展的不同阶段，发挥作用的主要机制可能各异。 第四节 肿瘤的免疫学检验 肿瘤的免疫学检验主要涉及肿瘤的免疫学诊断和肿瘤患者免疫功能状态的评估。 一、肿瘤患者的免疫学诊断 (一)血清肿瘤标志物的检测 肿瘤标志物通常是指由肿瘤组织自身产生的，可反映肿瘤存在和生长的一类分子，包括 肿瘤抗原、激素、酶(同工酶)以及癌基因产物等。（不全面，如肿瘤相关抗体标记物就不是 肿瘤组织自身产生的！） 1．甲胎蛋白 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是一种分子量为 70kD 的糖蛋白，等 电点为 4.75，沉降系数为 4.7S，电泳时位于白蛋白和α1 球蛋白之间。在胚胎期由肝细胞和 卵黄囊合成，存在于胎儿血清中，其浓度以 4～5 月的胎儿血清含量最高，以后随胎龄增长 而逐渐下降，出生后迅速下降几乎消失。正常成人血清中仅有极微量的 AFP(300μg/L)，并且比临床症状出现 提早 3～8 个月。因此，检测血清中 AFP 是肝癌普查、早期诊断、疗效判断和复发预测的重
要指标。除肝细胞亮外，睾丸或卵领骑胎瘤、韩亮、胃癌、肝硬化、肝炎、孕妇患悲者血清中 F甲含量也可升高，1很少超过100/L。 2.德胚抗原癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CA)是一种分子量为I8OkD的糖 蛋白，等电点为48，沉降系数为7.8s,电泳位于B球蛋白区。CEA存在于2一6个月胎儿 的胃肠管、韩腺和肝脏，出生后组织内含量很低(《2.5μg/儿》。胃肠道恶性肿箱、乳腺癌、 肺癌及其他恶性肿痛患者血清中CE以含量升高。因此，CE以是一种广游的肿榴标记物。CEA 風然不能作为诊断某种恶性肿榴的特异性指标，但在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测和疗效 评价等方面，仍有重要略床价植。 3.前列摩特异性抗原前列除特异性抗原(prostate specific antigen,S)是一种 前列腺上皮细分瓷的单链糖蛋白。分子量为34D,正常人血清中SA含量极微。在前列 腺缔时，正常腺管结构遗到破坏，血清中A含量升高。目前，监床上血清已用于前列 腺癌的辅助诊断，约有2的正常人和41%一4T%的前列粮增生惠者SA亦可增高，若将SA 检测与直肠香检成直肠超声等方法合用，则可提高黄列腺瘤诊断的特异性，酸列除特异性抗 原密度PSD)即直清SA测定值与前列腺体积之比，对鉴别诊斯有很大帮助，测定血清SA 的最大价值是监测前列腺癌疗效和判断预后，前列腺根治术后PSA应降至Q.6/八以下， 若超过104L,8%可复发。若经内分泌治疗后4降至正常，则预后良好，如星高水平 则预后不良。 4.前列摩酸性离酸障前列腺酸性磷酸楠(prostatic acid phosphatase,PP)是简 列腺分梁的一种酶，属糖蛋白，分子量为102kD,在酸性环境中活性最强，能水解有机晴酸 雷。PAP和PSA一样是诊断前列腺癌、监测疗效和术后复发转移的辅助指标， 5.糖统抗原糖链抗原(carbohydrate antigem,CA)《糖链抗原的概念应说明，应前 而没提到该概念)主要有以下儿件： (I)CA19-9C以19-9是分子量为3000D-一5000D的睡液Levisx-a物质，又称胃肠毫相 关抗单(gastrointestinal cancer-ssociated antige,GIC),存在于的儿的胰腺，胆囊， 肝、属等组飘。正常人体组织中含量极微。消化道恶性肿瘤惠者直清中CAI99含量明显升 高，检测血清C199可作为胃癌、装腺密、胆囊貔等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病 情变化和复发有很大价值。 2)CA125C以125是一种分子量为1100的糖蛋白，存在于上皮性卵果癌组织和病人的 血清中。主要用于辅助诊斯卵果癌，同时也是手术切除、化疗后疗效观察的指标，但在卵果 囊肿、子宫内膜异位症、肺癌、良性和恶性胸腹水中也可见到阳性反应。 (3)CA50C450是一种以唾液酸脂和睡液酸糖蛋白为主的糖脂抗原，对正常细围的恼 息传逸、生长和分化具有重要作用。细图恶变时，由于糖基转化酶失活成胚酌期的转化酶重 新拨激活，造成细胞表面糖类结构发生变化，抗星性质改变，导致肿畜标志物的产生，C⅓50 和C以199有一定的交叉反应，主要用于胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌的辅助诊新和进展监测。 10
10 要指标。除肝细胞癌外，睾丸或卵巢畸胎瘤、肺癌、胃癌、肝硬化、肝炎、孕妇患者血清中 AFP 含量也可升高，但很少超过 100μg/L。 2．癌胚抗原 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一种分子量为 180kD 的糖 蛋白，等电点为 4.8，沉降系数为 7.8S，电泳位于β球蛋白区。CEA 存在于 2～6 个月胎儿 的胃肠管、胰腺和肝脏，出生后组织内含量很低(< 2.5μg/L )。胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、 肺癌及其他恶性肿瘤患者血清中 CEA 含量升高。因此，CEA 是一种广谱的肿瘤标记物。CEA 虽然不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，但在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测和疗效 评价等方面，仍有重要临床价值。 3．前列腺特异性抗原 前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA) 是一种 前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋白，分子量为 34kD，正常人血清中 PSA 含量极微。在前列 腺癌时，正常腺管结构遭到破坏，血清中 PSA 含量升高。目前，临床上血清 PSA 已用于前列 腺癌的辅助诊断，约有 2%的正常人和 41%～47% 的前列腺增生患者 PSA 亦可增高。若将 PSA 检测与直肠指检或直肠超声等方法合用，则可提高前列腺癌诊断的特异性。前列腺特异性抗 原密度(PSAD) 即血清 PSA 测定值与前列腺体积之比，对鉴别诊断有很大帮助。测定血清 PSA 的最大价值是监测前列腺癌疗效和判断预后。前列腺根治术后 PSA 应降至 0.6μg/L 以下。 若超过 10μg/L，80%可复发。若经内分泌治疗后 PSA 降至正常，则预后良好，如呈高水平 则预后不良。 4．前列腺酸性磷酸酶 前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP) 是前 列腺分泌的一种酶，属糖蛋白，分子量为 102kD，在酸性环境中活性最强，能水解有机磷酸 酯。PAP 和 PSA 一样是诊断前列腺癌、监测疗效和术后复发转移的辅助指标。 5．糖链抗原 糖链抗原(carbohydrate antigen，CA)（糖链抗原的概念应说明，应前 面没提到该概念）主要有以下几种： (1)CA19-9 CA19-9 是分子量为 3000kD～5000kD 的唾液 Lewisx-α物质，又称胃肠癌相 关抗原(gastrointestinal cancer-associated antigen，GICA)，存在于胎儿的胰腺、胆囊、 肝、肠等组织，正常人体组织中含量极微。消化道恶性肿瘤患者血清中 CA19-9 含量明显升 高，检测血清 CA19-9 可作为胃癌、胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病 情变化和复发有很大价值。 (2)CA125 CA125 是一种分子量为 110kD 的糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的 血清中，主要用于辅助诊断卵巢癌，同时也是手术切除、化疗后疗效观察的指标，但在卵巢 囊肿、子宫内膜异位症、肺癌、良性和恶性胸腹水中也可见到阳性反应。 (3)CA 50 CA50 是一种以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白为主的糖脂抗原，对正常细胞的信 息传递、生长和分化具有重要作用。细胞恶变时，由于糖基转化酶失活或胚胎期的转化酶重 新被激活，造成细胞表面糖类结构发生变化，抗原性质改变，导致肿瘤标志物的产生。CA50 和 CA19-9 有一定的交叉反应，主要用于胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌的辅助诊断和进展监测