第二十九章自身免疫病及检验 (Autoimune Disesses and Immunodiagnosis) 第一节概述(5umry) 一，白身耐受与自身免整 二、自身免疫病的整本特任 三、自身免疫病的分类 第二节白身免麦病的发柄机制(Pathogenesis of autoimune diseases)） 一、自身抗冢的形成 二、免疫细胞和免疫调节异常 三，Fas/FasL表达异常 四、遗传因素 五、生理性因素 六，自身免疫病的病理规伤机制 第三节白身免发病的检验(1 munodiagne0 sis autoimrune diseases) 一、自身抗体的检测 二，其他检测 第四节自身免夜病的治疗星则(Therapeutic principal of Autoimume diseases) 一、预防和控制病原体的感染 二、使用免疫抑制剂 三、抗炎疗法 四，细数因子治疗 五、特异性抗体治疗 六，口服白身抗原诱导耐受 学习要点 ·自身免夜与自身免疫病 ·目身免疫病的发转机制 ·自身免夜病的检验 ·自身免疫病的治疗原则 第一节概述
1 第二十九章 自身免疫病及检验 (Autoimmune Diseases and Immunodiagnosis) 第一节 概 述 ( Summary ) 一、自身耐受与自身免疫 二、自身免疫病的基本特征 三、自身免疫病的分类 第二节 自身免疫病的发病机制 ( Pathogenesis of autoimmune diseases ) 一、自身抗原的形成 二、免疫细胞和免疫调节异常 三、Fas/FasL 表达异常 四、遗传因素 五、生理性因素 六、自身免疫病的病理损伤机制 第三节 自身免疫病的检验 (Immunodiagnosis autoimmune diseases ) 一、自身抗体的检测 二、其他检测 第四节 自身免疫病的治疗原则 ( Therapeutic principal of Autoimmune diseases ) 一、预防和控制病原体的感染 二、使用免疫抑制剂 三、抗炎疗法 四、细胞因子治疗 五、特异性抗体治疗 六、口服自身抗原诱导耐受 学习要点 ·自身免疫与自身免疫病 ·自身免疫病的发病机制 ·自身免疫病的检验 ·自身免疫病的治疗原则 第一节 概 述
一、白身耐受与白身免疫 正常情况下，免技系统对宿主自身的组帆和闻胞不产生免疫应答，这种现象称为自身 耐受(ael-tolerance)。白身耐受是推持机体内环境稳定十分重要的因素，其机制与胚胎 期的免疫接触有关，根据©t的克隆这择学说，在胚胎期成新生期免疫系饶尚未发育成 熟时，抗原剩激不会引起免疫应答，而只会引起相应淋巴细胞克隆的撸制。被抑制的饵胞群 称为禁品克魔。一般情况下，在胚胎期免疫系统能够接触到的抗原都是白身物质。另一方面， 也儿平所有的可暴露性的自身抗原都在整胎期接触过免疫系统，所以出生后免疫系统对自身 抗解表现为天然免疫附受。 当某种原因使自身耐受破坏时，免疫系统就会对自身组织成分发生免疫应答，产生低 水平的白身执体(autoantibod山》或白身反应性T淋巴细数(s知toreactive T lympbocyte), 这种巍象称为自身免疫(autoimunity》, 自身免疫属于正常生理现象。健康个体的体内，存在一定量自身抗体和自身反应性T 细围，它们在维转免疫系统白稳状态中发挥作用。例如，正常人血清中可检出抗独特甲抗体、 抗核抗体、抗线较体抗体、类风湿因子(rheuratoid factor,.F)等多种自身抗体。某些自 身抗体可能具有重要的生理学功能，例如：抗熟特型抗体具有免疫调节作用：即是针对变性 1g的抗体，它可与多价1G结合，从而有助于通过单核-吞增细胞清除循环中免疫复合物。 大多数自身抗体的效价较低，不足以引起白身组织的损伤。但可协励清除意老蜕变的自身成 分，故亦称为“生理性白身抗体”。 二、白身免疫病的基本特征 健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水 平上，当某种原因使白身免疫应答过分强烈时，会导致相应的白身组织器言操伤成功能障 得，称为自身免技莉(autoimune disease,AID》, 所有AD惠各体内均存在针对自身抗原的自身抗体和（成）自身反应性T细围，某些自身 抗体（如抗血小板，甲状腺球蛋白、乙能胆碱受体和骨上腺皮质细胞的抗体等可直後导玫疾 病发生，另一些自身抗体（如抗NA、楼蛋白的抗体等）则通过形成免疫复合物面导政组织损 伤。由“自身攻击性T细胞”《(a如toogzressive T1 ymphocyto)导致的组织损伤通常具有较 强的组凯特异性，如在实验性自身免疫性脑脊菌炎横型(experirental autoimmune encephalomye-litis,EA回中，情粉碱性蛋自(ayelin basic protein,EW诱生的MP 特异性T细胞具有很强的自身改击性，可导致严重的中枢神经系统免疫性损害，将从患病动 物体内分离出的即特异性T细粒转输给健康动物，可诱发EAE。 2
2 一、自身耐受与自身免疫 正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身 耐受(self-tolerance)。自身耐受是维持机体内环境稳定十分重要的因素，其机制与胚胎 期的免疫接触有关。根据 Burnet 的克隆选择学说，在胚胎期或新生期免疫系统尚未发育成 熟时，抗原刺激不会引起免疫应答，而只会引起相应淋巴细胞克隆的抑制，被抑制的细胞群 称为禁忌克隆。一般情况下，在胚胎期免疫系统能够接触到的抗原都是自身物质。另一方面， 也几乎所有的可暴露性的自身抗原都在胚胎期接触过免疫系统，所以出生后免疫系统对自身 抗原表现为天然免疫耐受。 当某种原因使自身耐受破坏时，免疫系统就会对自身组织成分发生免疫应答，产生低 水平的自身抗体(autoantibody)或自身反应性 T 淋巴细胞(autoreactive T lymphocyte)， 这种现象称为自身免疫 (autoimmunity)。 自身免疫属于正常生理现象。健康个体的体内，存在一定量自身抗体和自身反应性 T 细胞，它们在维持免疫系统自稳状态中发挥作用。例如，正常人血清中可检出抗独特型抗体、 抗核抗体、抗线粒体抗体、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)等多种自身抗体。某些自 身抗体可能具有重要的生理学功能，例如:抗独特型抗体具有免疫调节作用；RF 是针对变性 IgG 的抗体，它可与多价 lgG 结合，从而有助于通过单核-吞噬细胞清除循环中免疫复合物。 大多数自身抗体的效价较低，不足以引起自身组织的损伤，但可协助清除衰老蜕变的自身成 分，故亦称为“生理性自身抗体”。 二、自身免疫病的基本特征 健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水 平上。当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，会导致相应的自身组织器官损伤或功能障 碍，称为自身免疫病(autoimmune disease ，AID)。 所有 AID 患者体内均存在针对自身抗原的自身抗体和(或)自身反应性 T 细胞。某些自身 抗体(如抗血小板、甲状腺球蛋白、乙酰胆碱受体和肾上腺皮质细胞的抗体等)可直接导致疾 病发生，另一些自身抗体(如抗 DNA、核蛋白的抗体等)则通过形成免疫复合物而导致组织损 伤。由“自身攻击性 T 细胞” (autoaggressive T lymphocyte)导致的组织损伤通常具有较 强的组织特异性，如在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(experimental autoimmune encephalomye-litis，EAE)中，髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)诱生的 MBP 特异性 T 细胞具有很强的自身攻击性，可导致严重的中枢神经系统免疫性损害。将从患病动 物体内分离出的 MBP 特异性 T 细胞转输给健康动物，可诱发 EAE
自身免疫病有以下特征： 1.患者血液中可检出高效价的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴图胞 2白身抗体和（成）自身反应性T淋巴细雅作用于表达相应抗原的组织细園，渣成相应组 织答官的损伤或功能障碍。 3在某些实验动物中可复制出与自身免疫病相似的病理模型，并能通过患病动物的血清 成相应致敏淋巴细散使疾病被动转移，某些自身抗体可以通过胎盘引起新生几自身免疫病。 4病情的转归与自身免疫应答强度密切相关。 5反复发作和慢性迁廷， 6多数自身免疫病的病因不清。女性表现出高度易惠性，有速传顿向。 三、自身免疫病的分类 目前自身免疫病尚无统一的分类标准，可以按黑以下方法进行分类。 1.按自身抗原分布范围分类可分为器官特异性自身免疫病和非器官特异性自身免疫 病两大类（表29-I)。器官特异性自身免疫病(organ sp8 cific autoimun8dise8se)的白 身抗原为某一器官的特定成分，其病变常同限于该器官。非器官特异性自身免变病 (nc0org即c1f1c即to1国ungd出sns)又称全身性或系统性自身免疫病。其自身抗原 是非器官组织特异的。是多器官，组织的共有成分。例如组数核成分，线粒体等。其病变可 商及多器官组织，故这类疾病又称结缔组织病咸胶原病。一般米说。器官特异性自身免疫病 预后较好，而幸器官特异性自身免疫病柄变广泛，预后不良。这种区分并不十分严格，因为 在血清检查中两者之间常可出现交叉重叠现象。 3
3 自身免疫病有以下特征： 1.患者血液中可检出高效价的自身抗体和(或)自身反应性 T 淋巴细胞。 2.自身抗体和(或)自身反应性 T 淋巴细胞作用于表达相应抗原的组织细胞，造成相应组 织器官的损伤或功能障碍。 3.在某些实验动物中可复制出与自身免疫病相似的病理模型，并能通过患病动物的血清 或相应致敏淋巴细胞使疾病被动转移，某些自身抗体可以通过胎盘引起新生儿自身免疫病。 4.病情的转归与自身免疫应答强度密切相关。 5.反复发作和慢性迁延。 6.多数自身免疫病的病因不清，女性表现出高度易患性，有遗传倾向。 三、自身免疫病的分类 目前自身免疫病尚无统一的分类标准，可以按照以下方法进行分类。 1.按自身抗原分布范围分类 可分为器官特异性自身免疫病和非器官特异性自身免疫 病两大类 (表 29-1)。器官特异性自身免疫病(organ specific autoimmune disease )的自 身抗原为某一器官的特定成分，其病变常局限于该器官。非器官特异性自身免疫病 (non-organ specific autoimmune disease)又称全身性或系统性自身免疫病，其自身抗原 是非器官组织特异的，是多器官、组织的共有成分，例如细胞核成分、线粒体等，其病变可 遍及多器官组织，故这类疾病又称结缔组织病或胶原病。一般来说，器官特异性自身免疫病 预后较好，而非器官特异性自身免疫病病变广泛，预后不良。这种区分并不十分严格，因为 在血清检查中两者之间常可出现交叉重叠现象
表29-】自身免夜病及其相应的自身抗原 类别 病名 自身抗原 播官特异性自身免疫病 桥本民甲状粮炎 甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体 甲状粮功能亢进(Graves病) 甲状腺细胞T5阳受体 原发性肾上腺皮颜功能减退症 肾上腺皮质细胞，CTH受体 (Addison病) 溃病性结肠炎 结酱粘膜细胞 重柱肌无力 乙酰胆碱受体 品状体过敏性眼炎 眼品状体蛋白 青少年型胰岛煮依装性糖尿病 装岛细胞GD格氨酸黄酸 酶 胰岛素区抗性糖尿病 聘岛素受体 原发性胆汁性肝硬化 小胆管上皮细胞 自身免疫性溶血性贫血 红细胞膜表而分子 特发性血小板减少性餐藏 血小板膜蛋白 特发性白细胞减少摧 白细胞 非器官特异性自身免疫 病 系统性红斑鞭疮 核抗原(、组蛋白、枝糖核 蛋白等)，细散聚成分线校体， 微粒体) 类风湿性关节炎 变性IgG,中间铨相关蛋白， 纤维蛋白 混合性结第组织病 细敷核(P 多发性机炎oly野sitis】 肌肉抗原，氨碱tRXM 2按发病部位的解副后饶分类可分为结饰组织、内分瓷系统，消化系饶，血液系统等 白身免授病（表29-2）。 表292自身免夜病按发病部位的解制系统分类 分类 疾病 结缩组织 系统性红斑腹、类风湿性美节炎、干操综合征、混合性结缩组织病 内分混系统 析本甲状腺炎，Graves柄，Addison莉，胰岛素依赖性糖尿病 清化系饰 菱缩性胃炎、滑疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化 血液系统 恶性贫血，自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性餐废、特发性白 细围减少症 心血管系统 风湿性心肌炎 泌尿系饶 肾小球督炎 呼吸系统 特发性韩纤维化 神经系统 盥症肌无力、多发性种经炎 皮肤 尊底疹 4
4 表 29-1 自身免疫病及其相应的自身抗原 类 别 病 名 自 身 抗 原 器官特异性自身免疫病 桥本氏甲状腺炎 甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体 甲状腺功能亢进(Graves 病) 甲状腺细胞 TSH 受体 原发性肾上腺皮质功能减退症 (Addison 病) 肾上腺皮质细胞，ACTH 受体 溃疡性结肠炎 结肠粘膜细胞 重症肌无力 乙酰胆碱受体 晶状体过敏性眼炎 眼晶状体蛋白 青少年型胰岛素依赖性糖尿病 胰岛β细胞 GAD(酪氨酸磷酸 酶) 胰岛素抵抗性糖尿病 胰岛素受体 原发性胆汁性肝硬化 小胆管上皮细胞 自身免疫性溶血性贫血 红细胞膜表面分子 特发性血小板减少性紫癜 血小板膜蛋白 特发性白细胞减少症 白细胞 非器官特异性自身免疫 病 系统性红斑狼疮 核抗原(DNA、组蛋白、核糖核 蛋白等)，细胞浆成分(线粒体、 微粒体) 类风湿性关节炎 变性 IgG，中间丝相关蛋白， 纤维蛋白 混合性结缔组织病 细胞核(RNP) 多发性肌炎(polymyositis) 肌肉抗原，氨酰 tRNA 2.按发病部位的解剖系统分类 可分为结缔组织、内分泌系统、消化系统、血液系统等 自身免疫病(表 29-2)。 表 29-2 自身免疫病按发病部位的解剖系统分类 分类 疾病 结缔组织 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、混合性结缔组织病 内分泌系统 桥本甲状腺炎、Graves 病、Addison 病、胰岛素依赖性糖尿病 消化系统 萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化 血液系统 恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性白 细胞减少症 心血管系统 风湿性心肌炎 泌尿系统 肾小球肾炎 呼吸系统 特发性肺纤维化 神经系统 重症肌无力、多发性神经炎 皮肤 荨麻疹
怎按发病原因分类分为原发性白身免疫病和壁发性白身免疫病两类。某些白身免疫病 由特定的外因所致，如与用药、外伤、感染等有关，与遗传无关，愈后一般良好，称为雅发 性白身免疫病。如侵性活动性肝克、外伤引起交感性眼炎(sympathetic6 hthalmia》等，这 类疾病往往属墨官特异性自身免疫病。大多数自身免疫病的发生与遗传因素密切相关，与外 因无明显关系。称为原发性自身免疫病，这类疾病可以是器官特异性的，也可以是非器官特 异性的。 4其他分类按病理可分为急性自身免疫病和慢性自身免疫病：按病变意围大小可分为 局限性自身免疫病和全身性自身免夜病
5 3.按发病原因分类 分为原发性自身免疫病和继发性自身免疫病两类。某些自身免疫病 由特定的外因所致，如与用药、外伤、感染等有关，与遗传无关，愈后一般良好，称为继发 性自身免疫病，如慢性活动性肝炎、外伤引起交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)等，这 类疾病往往属器官特异性自身免疫病。大多数自身免疫病的发生与遗传因素密切相关，与外 因无明显关系，称为原发性自身免疫病，这类疾病可以是器官特异性的，也可以是非器官特 异性的。 4.其他分类 按病理可分为急性自身免疫病和慢性自身免疫病；按病变范围大小可分为 局限性自身免疫病和全身性自身免疫病
第二节自身免疫病的发病机制 自身免疫病的起始原因和发病机制尚不清楚，但不论何种原因使机体产生了针对自 身抗原的白身抗体和（成）自身反应性T细围，都可以通过各种途径导致免疫炎整，使机体发 生组织损伤或功能异常，表现相应的情床症状。 一、自身抗原的形成 《一)隐蔽抗解的释枚 德蔽抗原(seque8 tered antigen)是指体内某越与免夜系统在解剂位置上隔绝的抗原成 分，正常情况下，终生不与免疫系统接触，机体对这些组凯细胞的抗原成分无免疫附受性. 在于术、外伤成感染等情况下，隐蔽抗眼释放。与免疫活性细胞接触便能诗导相应的自身免 疫应答。导致白身免疫病的发生。例如，甲状酸球蛋白抗原释放后，可引起桥本甲状腺炎： 眼品状体蛋白和眼葡萄限色素抗原释放，可引起品状体过敏性眼炎和交感性服炎：精子抗原 释放可引起男性不育，酵脊筒和神经髓鞘蛋白抗原释放可引起脱萄椭脑脊随炎和外周神经炎 等。 (二)自身抗冢发生改变 生物因素（如细商、病毒、寄生虫）、物理因素（如冷、热、电离相射》、化学因素（如药 物)可影响白身组织抗原的性质，诱导白身免疫应答，导致白身免疫病。例如，多种药物可 改变血细胞的抗原性引起自身免疫性溶血性其血和血小板诚少性繁藏等：变性的自身IG 可刺激机体产生抗变性IG的抗体，此类抗体与变性1g心结合形成的免度复合物可导致类风 翟性关节炎heumatoid arthr1tis,RA). (三)分子模报(olecular ninicry) 银染是锈发白身免疫异常的重要因素，许多病原微生物具有与宿主正常细散成细散外琴 质相似的抗原表位，宿主针对病原微生物产生的免疫应答产物能与被模拟的宿主自身成分发 生交义反应，引起炎症和组织破坏，导致自身免疫病。例如，A型溶血性链球商与人的骨小 球基账膜或心肌组织有共月抗原表位，所以在链球菌感染后容号发生骨小球肾炎或心肌炎。 大肠杆菌0，型和结肠粘膜有共同抗原表位，可以引发清病性结肠炎。 (周)表位扩根(epitope spreading) 正常情况下，自身抗限的隐蔽表位并不暴露成水平极低，故针对其的T细胞克隆可能选 选胸解的阴性选择，使人体成热丁细胞岸中存在自身反应性T细胞。在白身免疫病发生的过 程中，C摄取组织损伤的醉片，并可能将自身抗原的隐蓝表位递呈给机体自身反应性T细 胞克隆，此现象称表位扩展。随着疾病的进程。机体的免疫系饶不新扩大所识别自身抗原的
6 第二节 自身免疫病的发病机制 自身免疫病的起始原因和发病机制尚不清楚。但不论何种原因使机体产生了针对自 身抗原的自身抗体和(或)自身反应性 T 细胞，都可以通过各种途径导致免疫炎症，使机体发 生组织损伤或功能异常，表现相应的临床症状。 一、自身抗原的形成 (一)隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原(sequestered antigen)是指体内某些与免疫系统在解剖位置上隔绝的抗原成 分。正常情况下，终生不与免疫系统接触，机体对这些组织细胞的抗原成分无免疫耐受性。 在手术、外伤或感染等情况下，隐蔽抗原释放，与免疫活性细胞接触便能诱导相应的自身免 疫应答，导致自身免疫病的发生。例如，甲状腺球蛋白抗原释放后，可引起桥本甲状腺炎； 眼晶状体蛋白和眼葡萄膜色素抗原释放，可引起晶状体过敏性眼炎和交感性眼炎；精子抗原 释放可引起男性不育。脑脊髓和神经髓鞘蛋白抗原释放可引起脱髓鞘脑脊髓炎和外周神经炎 等。 (二)自身抗原发生改变 生物因素(如细菌、病毒、寄生虫)、物理因素(如冷、热、电离辐射)、化学因素(如药 物)可影响自身组织抗原的性质，诱导自身免疫应答，导致自身免疫病。例如，多种药物可 改变血细胞的抗原性引起自身免疫性溶血性贫血和血小板减少性紫癜等；变性的自身 IgG 可刺激机体产生抗变性 IgG 的抗体，此类抗体与变性 IgG 结合形成的免疫复合物可导致类风 湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)。 (三)分子模拟(molecular mimicry) 感染是诱发自身免疫异常的重要因素。许多病原微生物具有与宿主正常细胞或细胞外基 质相似的抗原表位，宿主针对病原微生物产生的免疫应答产物能与被模拟的宿主自身成分发 生交叉反应，引起炎症和组织破坏，导致自身免疫病。例如，A 型溶血性链球菌与人的肾小 球基底膜或心肌组织有共同抗原表位，所以在链球菌感染后容易发生肾小球肾炎或心肌炎。 大肠杆菌 014 型和结肠粘膜有共同抗原表位，可以引发溃疡性结肠炎。 (四)表位扩展(epitope spreading) 正常情况下，自身抗原的隐蔽表位并不暴露或水平极低，故针对其的 T 细胞克隆可能逃 逸胸腺的阴性选择，使人体成熟 T 细胞库中存在自身反应性 T 细胞。在自身免疫病发生的过 程中，APC 摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性 T 细 胞克隆，此现象称表位扩展。随着疾病的进程，机体的免疫系统不断扩大所识别自身抗原的
表位的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁廷不愈并不断加重。表位扩 展和类风湿性美节炎、系统性红斑魏疮、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。 二、免疫细胞和免技调节异常 (一)多克隆刺激剂的旁路活化 在有些情况下，机体对白身抗的免疫耐受是由于T淋巴细胞对这线白身抗原处于酵受 状态所致，B细胞仍然保持着对自身抗原的免疫应答性。多克隆刺激剂（如团病毒、细菌内 毒素)和超抗单（金黄色葡雨球菌外毒素SST-1,肠毒素SE弘等）可直接徽活处于耐受状态的 T维鼠，辅助制激白身反应性B细散话化产生白身抗体，引发白身免疫病。 (二)Thl和Th2细胞的功能失衡 不同病原微生物感染或组织损傷等因素所产生的炎症反应，能通过分瓷饵胞因子而影响 T0细围向Tl成T2细围分化。T1和h2细胞比例失到和功能失衡与白身免疫病的发生 有关.Th1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发生，如陶岛素依粮性糖尿病： T2饵园的功能过高，可促进抗体介导的全身性自身免疫病的发生，如系统性红斑教疮 (systemic1 pus erythematosus,SE目。 (三)C-I类抗原表达异常 正常情况下，大多数组织细胞仅表达1类抗原，而不表达-川类抗原。在某些 因素（如Y)作用下，组织细胞表面可异常表达CⅡ类抗原，从而可能将自身抗原提 呈给T细胞，日动自身免疫应答，导改自身免疫病，己发现原发性因计性肝规化的胆管上 皮和糖尿莉的胰岛B细胞表面均表达C-Ⅱ类抗原。 (四)自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失” 自身反应性淋巴细胞在脚腺（域骨筒）内的分化成然过程中，通过识剂基质饵胞所提呈的 白身抗原肽C分子而发生调亡，此即阴性选择。由于胸腺（成骨髓）功能障得成微环境发 生改变。某丝白身反应性淋巴细胞可能选避阴性选择，该克隆细胞进入外周血即可对相应 身抗原产生应答，引起白身免疫病。 五)淋巴细型突变 由于理化因素、生物因素或某线原发因素的影响，可能导致淋巴细散突变，其抗原识别 能力异常，可对自身抗原产生免疫应答。 三、Fas/℉a8L表达异常 Fs/作asL表达异常和自身免胶病的发生有关。Fas属NFR/R家族成员，又将C用5， 普遍表达千多种细胞包括淋巴细胞表而。其配体即FasL伊as ligand)通常出现于活化的T
7 表位的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。表位扩 展和类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。 二、免疫细胞和免疫调节异常 (一)多克隆刺激剂的旁路活化 在有些情况下，机体对自身抗原的免疫耐受是由于 T 淋巴细胞对这些自身抗原处于耐受 状态所致，B 细胞仍然保持着对自身抗原的免疫应答性。多克隆刺激剂(如 EB 病毒、细菌内 毒素)和超抗原(金黄色葡萄球菌外毒素 TSST-1、肠毒素 SEA 等)可直接激活处于耐受状态的 T 细胞，辅助刺激自身反应性 B 细胞活化产生自身抗体，引发自身免疫病。 (二)Th1 和 Th2 细胞的功能失衡 不同病原微生物感染或组织损伤等因素所产生的炎症反应，能通过分泌细胞因子而影响 Th0 细胞向 Th1 或 Th2 细胞分化。Th1 和 Th2 细胞比例失调和功能失衡与自身免疫病的发生 有关。Th1 细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发生，如胰岛素依赖性糖尿病。 Th2 细胞的功能过高，可促进抗体介导的全身性自身免疫病的发生，如系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)。 (三)MHC-Ⅱ类抗原表达异常 正常情况下，大多数组织细胞仅表达 MHC-Ⅰ类抗原，而不表达 MHC-Ⅱ类抗原。在某些 因素(如 IFN-γ)作用下，组织细胞表面可异常表达 MHC-Ⅱ类抗原，从而可能将自身抗原提 呈给 Th 细胞，启动自身免疫应答，导致自身免疫病。已发现原发性胆汁性肝硬化的胆管上 皮和糖尿病的胰岛β细胞表面均表达 MHC-Ⅱ类抗原。 (四)自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失” 自身反应性淋巴细胞在胸腺(或骨髓)内的分化成熟过程中，通过识别基质细胞所提呈的 自身抗原肽-MHC 分子而发生凋亡，此即阴性选择。由于胸腺(或骨髓)功能障碍或微环境发 生改变，某些自身反应性淋巴细胞可能逃避阴性选择，该克隆细胞进入外周血即可对相应自 身抗原产生应答，引起自身免疫病。 (五)淋巴细胞突变 由于理化因素、生物因素或某些原发因素的影响，可能导致淋巴细胞突变，其抗原识别 能力异常，可对自身抗原产生免疫应答。 三、Fas/FasL 表达异常 Fas/FasL 表达异常和自身免疫病的发生有关。Fas 属 TNFR/NGFR 家族成员，又称 CD95， 普遍表达于多种细胞包括淋巴细胞表面。其配体即 FasL(Fas ligand)通常出现于活化的 T
细型，如C几L和属狂胞硬上，又可以分泌脱落至细型外。无论是膜结合型威群离型的FasL, 与饵脑陕上的Fs结合后均可诗导细胞调亡，在Fas(CT9S)/PsLa95配体)基因缺陷的患 者，因为激话诱导的自身应答性淋巴细围的调亡机制受损，易发生多种白身免疫病。调亡调 节蛋白的过度表达，也与自身免疫病的发生有关。正常陕岛组胞不表达Fa8,在W发病 的过程中，同部C和C卫，相互作用所产生的L-B和D可选择性地使B饵胞表达Ps, 藏话的CTL表达FasL,进而通过细胞间的相互作用成释放可溶性FasL使表达Fas的B细型 遗到破怀。多发性硬化建、桥本甲状腺炎等许多自身免疫病的发生与Fas/FsL表达异常有 关。 四、遗传因素 许多白身免疫病的发生与个体的C基因型有关，不同型的分子结合提星抗原的晚 力不同。有些个体的C分子适合提型某些自身成分的抗原肽，因此易惠某些自身免疫病。 例知，获带用A-3的个体易患SE,重症肌无力、胰岛素依规性糖尿病：H用A球4与类风 深性美节炎有美：强直性脊柱炎悲者中90膺以上为围27型。 五、生理性因素 自身免疫病的发生随年龄增长而升高，临床发现。老年人自身抗体检出率高，这可能是 由于老年人胸腺功能低下或复老导致免疫系统功能素乱，容易发生自身免疫病。性别也与自 身免疫病有关。例如，某些自身免疫病好发于女性。A患者女性与男性之比为4：1，SLE 患者女性与男性之比为10：1。此外，自身免疫病还与体内董素水平的波动有关。 六、自身免交病的病理损伤机制 AD是由自身抗体和（或）自身反应性T细胞攻击破坏自身细胞和组凯所政。AD中自身 组织损伤的机制类似于Ⅱ、Ⅲ、W型超敏反应。参与的免疫学因素包括抗体，补体、抗原抗 体复合物和T细胞等。 自身抗体介导组织损伤（Ⅱ型短敏反应 在这种自身免疫病的发生过程中，由针对自身细胞表面歧饵胞外基质抗解物质的自身抗 体IG和1M启动细胞和组织损伤。 1,抗细胞表面或细胞外基质抗眼的自身抗体介导组织损伤针对细围表面咸饵鞋外基 质抗原的白身抗体直接与肥抗系结合，通过激活补体、趋化中性粒细和单核细胞、促进吞 噬作用及局部释成炎症介质，引起把大细胞活化、血小板聚集、血管平滑肌扩套和凝血途径 活化等。导致细脑和组织提物，例如，抗基底陕V型胶星的自身抗体引显的Goodpasture 综合征。即通过上述机制致病。在白身免疫性溶血性贫血，药物引起的溶血性社血、白身免
8 细胞，如 CTL 和 NK 细胞膜上，又可以分泌脱落至细胞外。无论是膜结合型或游离型的 FasL， 与细胞膜上的 Fas 结合后均可诱导细胞凋亡。在 Fas(CD95)/FasL(CD95 配体)基因缺陷的患 者，因为激活诱导的自身应答性淋巴细胞的凋亡机制受损，易发生多种自身免疫病。凋亡调 节蛋白的过度表达，也与自身免疫病的发生有关。正常胰岛细胞不表达 Fas，在 IDDM 发病 的过程中，局部 APC 和 CTL 相互作用所产生的 IL-1β和 NO 可选择性地使β细胞表达 Fas， 激活的 CTL 表达 FasL，进而通过细胞间的相互作用或释放可溶性 FasL 使表达 Fas 的β细胞 遭到破坏。多发性硬化症、桥本甲状腺炎等许多自身免疫病的发生与 Fas/FasL 表达异常有 关。 四、遗传因素 许多自身免疫病的发生与个体的 MHC 基因型有关。不同型的 MHC 分子结合提呈抗原的能 力不同。有些个体的 MHC 分子适合提呈某些自身成分的抗原肽，因此易患某些自身免疫病。 例如，携带 HLA-DR3 的个体易患 SLE、重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病；HLA-DR4 与类风 湿性关节炎有关；强直性脊柱炎患者中 90% 以上为 HLA-B27 型。 五、生理性因素 自身免疫病的发生随年龄增长而升高。临床发现，老年人自身抗体检出率高。这可能是 由于老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，容易发生自身免疫病。性别也与自 身免疫病有关。例如，某些自身免疫病好发于女性，RA 患者女性与男性之比为 4∶1，SLE 患者女性与男性之比为 10∶1。此外，自身免疫病还与体内激素水平的波动有关。 六、自身免疫病的病理损伤机制 AID 是由自身抗体和(或)自身反应性 T 细胞攻击破坏自身细胞和组织所致。AID 中自身 组织损伤的机制类似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。参与的免疫学因素包括抗体、补体、抗原抗 体复合物和 T 细胞等。 自身抗体介导组织损伤(Ⅱ型超敏反应) 在这种自身免疫病的发生过程中，由针对自身细胞表面或细胞外基质抗原物质的自身抗 体 IgG 和 IgM 启动细胞和组织损伤。 1.抗细胞表面或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤 针对细胞表面或细胞外基 质抗原的自身抗体直接与靶抗原结合，通过激活补体、趋化中性粒细胞和单核细胞、促进吞 噬作用及局部释放炎症介质，引起肥大细胞活化、血小板聚集、血管平滑肌扩张和凝血途径 活化等，导致细胞和组织损伤。例如，抗基底膜Ⅳ型胶原的自身抗体引起的 Goodpasture 综合征，即通过上述机制致病。在自身免疫性溶血性贫血、药物引起的溶血性贫血、自身免
疫性血小板减少性餐密，中性较细胞减少醒等疾病中，自身抗体与血细围结合并激活补体系 统，可直接导政饵胞溶破，同时，与抗体或C☒沿、C北片段结合的细胞经过牌、肝和肺时， 由FR和补体受体CR1、C2等介导调理作用，促进巨噬细围吞零和清除相应自身细幽。 2抗饵胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功修障碍自身抗体与细胞表面特异性 受体结合后，可通过以下机制导政该受体功能障骨： (》核拟配体作用自身抗体与受体结合，核数其配体的作用。刺激靶细验功能九进。 例知：甲状酸功能亢进(Gaes病)患者血清中存在抗促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hornone rceptor,TS)的自身IsG抗体，比IG与TS服结合，可模拟候甲 状腺激素的作用，刺激甲状腺细图分瓷过量甲状服激素，导致甲状除功能亢进：某些低血糖 雄患者体内产生抗陕岛素受体的（激动剂样）自身抗体，觉类抗体与酶岛素受体结合，可发挥 类似于胰岛需样的效应，引起低血糖建 2)竞争性阻断效应自身抗体与受体结合，可阻断天然配体与受体结合，或改变受体 结构，从而钟制受体功能：例如：某些院岛素耐受性糖尿病惠者体内产生抗陕岛素受体（拮抗 刺样)的自身抗体，此类抗体可竞争性抑制胰岛素与受体结合，引发糖尿病。 3》介导受体内化与降解自身抗体与受体结合后，介导受体内化并降解，或通过最活 补体系统而到发细散损伤。例如，重柱肌无力（醇asthenia gravis,.G)墨者体内存在抗神 经肌肉接头部位乙酰胆碱受体的自身抗体，该抗体可竞争性抑制乙酰胆碱与受体结合，并促 使乙酰肌碱受体内化、降解，从而降低骨酪肌细胞对运动神经元所释放乙酰租碱的反应性， 出现以骨路肌无力为特征的临床表现。 (仁)白身抗原-抗体复合物介导组织餐伤（Ⅲ型超敏反应） 可溶性白身抗罩与相应白身抗体结合可形成循环免疫复合物。可随血流抵达某些组织 部位并沉积下来，干扰相应器官的正常生理功能，并可激活补体，促进炎性细胞浸洞。迹成 组织规傷，此类疾病属于川型超敏反应起的自身免疫病，例如，SE是此类疾病的代表， 患者体内持续产生针对自身细胞核抗原如核体(nucleoscoe）,剪接体(splicesone)和胞质小 核糖蛋白复合体(sl1 cytoplasnic riboeucleoprotein comple)的白身IG抗体，形成 大量循环免疫复合物，沉积在骨小球、关节、皮肤及其他器官的毛饵血管，进而引起肾小球 肾炎，关竹炎，皮肤红斑及多部位脉管炎等多器官，多系统病变，最终导致广泛而严重的小 血管炎性损伤。其它的免疫提伤机制也可参如E的发病。 三)自身反应性T细胞介导组织类性损伤(N型超敏反应) 9
9 疫性血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症等疾病中，自身抗体与血细胞结合并激活补体系 统，可直接导致细胞溶破，同时，与抗体或 C3b、C4b 片段结合的细胞经过脾、肝和肺时， 由 FcR 和补体受体 CR1、CR2 等介导调理作用，促进巨噬细胞吞噬和清除相应自身细胞。 2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍 自身抗体与细胞表面特异性 受体结合后，可通过以下机制导致该受体功能障碍。 (1)模拟配体作用 自身抗体与受体结合，模拟其配体的作用，刺激靶细胞功能亢进。 例如: 甲状腺功能亢进(Graves 病)患者血清中存在抗促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone rceptor，TSHR)的自身 IgG 抗体，此 IgG 与 TSHR 结合，可模拟促甲 状腺激素的作用，刺激甲状腺细胞分泌过量甲状腺激素，导致甲状腺功能亢进；某些低血糖 症患者体内产生抗胰岛素受体的(激动剂样)自身抗体，此类抗体与胰岛素受体结合，可发挥 类似于胰岛素样的效应，引起低血糖症。 (2)竞争性阻断效应 自身抗体与受体结合，可阻断天然配体与受体结合，或改变受体 结构，从而抑制受体功能。例如:某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内产生抗胰岛素受体(拮抗 剂样)的自身抗体，此类抗体可竞争性抑制胰岛素与受体结合，引发糖尿病。 (3)介导受体内化与降解 自身抗体与受体结合后，介导受体内化并降解，或通过激活 补体系统而引发细胞损伤。例如，重症肌无力(myasthenia gravis，MG)患者体内存在抗神 经肌肉接头部位乙酰胆碱受体的自身抗体，该抗体可竞争性抑制乙酰胆碱与受体结合，并促 使乙酰胆碱受体内化、降解，从而降低骨骼肌细胞对运动神经元所释放乙酰胆碱的反应性， 出现以骨骼肌无力为特征的临床表现。 (二)自身抗原-抗体复合物介导组织损伤(Ⅲ型超敏反应) 可溶性自身抗原与相应自身抗体结合可形成循环免疫复合物， 可随血流抵达某些组织 部位并沉积下来，干扰相应器官的正常生理功能，并可激活补体，促进炎性细胞浸润，造成 组织损伤，此类疾病属于Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫病。例如，SLE 是此类疾病的代表， 患者体内持续产生针对自身细胞核抗原如核体(nucleosome)、剪接体(splicesome)和胞质小 核糖蛋白复合体(small cytoplasmic ribonucleoprotein complex)的自身 IgG 抗体，形成 大量循环免疫复合物，沉积在肾小球、关节、皮肤及其他器官的毛细血管，进而引起肾小球 肾炎、关节炎、皮肤红斑及多部位脉管炎等多器官、多系统病变，最终导致广泛而严重的小 血管炎性损伤。其它的免疫损伤机制也可参加 SLE 的发病。 (三)自身反应性 T 细胞介导组织炎性损伤( Ⅳ型超敏反应)
自身反应性T细胞在多种AID(尤其是器官特异性AD)的免疫损伤中起重要作用. CD8CTL和DTl细围均可介导白身组织细散规伤，其机制与V裂短敏反应相似，主要引 起淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎性病变。在随发病中，①g和C①门细胞浸润胰岛组 织，CT特异性系伤陶岛B细胞，Th1细胞产生细胞因子引起炎挂反应，并损伤聘岛细胞。 在实验性白身免疫性脑脊替烫(EE发病中，替鞘碱性蛋白《B)特异性1细胞介导中据神 经系统损害，过雅转移P特异性Tl细胞克隆给正常动物，可成功诱发EAE。此外，自身 反应性T细型在慢性淋巴饵胞性甲状腺炎，恶性箕血及自身免疫性心肌炎等AD发病中也起 重要作用。 0
10 自身反应性 T 细胞在多种 AID(尤其是器官特异性 AID)的免疫损伤中起重要作用。 CD8+ CTL 和 CD4 + Th1 细胞均可介导自身组织细胞损伤，其机制与Ⅳ型超敏反应相似，主要引 起淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎性病变。在 IDDM 发病中，CD8 +和 CD4 + T 细胞浸润胰岛组 织，CTL 特异性杀伤胰岛β细胞，Th1 细胞产生细胞因子引起炎症反应，并损伤胰岛细胞。 在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病中，髓鞘碱性蛋白(MBP)特异性 Thl 细胞介导中枢神 经系统损害，过继转移 MBP 特异性 Th1 细胞克隆给正常动物，可成功诱发 EAE。此外，自身 反应性 T 细胞在慢性淋巴细胞性甲状腺炎、恶性贫血及自身免疫性心肌炎等 AID 发病中也起 重要作用