微球与微囊 Microspheres and microcapsules 吕万良 北京大学药学院药剂系 Tel:82802683 Email:luwl@bimu.edu.cn
微球与微囊 Microspheres and microcapsules 吕万良 北京大学药学院药剂系 Tel: 82802683 Email: luwl@bjmu.edu.cn
一、定义definitions ·微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸 附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨 架型(matrix type))球形微粒。 ·微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。 有时微球与微囊没有加以严格区分，也可通称为 微粒(microparticles)。微粒的粒径大小不等，一般 在1-300μm,更大者可达800μm
• 微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸 附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨 架型(matrix type)球形微粒。 • 微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。 • 有时微球与微囊没有加以严格区分，也可通称为 微粒(microparticles)。微粒的粒径大小不等，一般 在1-300m，更大者可达800m。 一、定义 definitions
二、载药微粒的作用 1.靶向性 经过特殊方法制备的微粒，在体内特异性分布，提 高药物在治疗部位的有效浓度，更好地发挥药效。 2.缓释与控释作用 缓释和控释微粒可减少给药次数大，可用于长效治 疗的目的，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成 的副作用。 3.栓塞作用 。 栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管 断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤 药剂
1．靶向性 • 经过特殊方法制备的微粒，在体内特异性分布，提 高药物在治疗部位的有效浓度，更好地发挥药效。 2．缓释与控释作用 • 缓释和控释微粒可减少给药次数大，可用于长效治 疗的目的，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成 的副作用。 3．栓塞作用 • 栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管， 断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤 药剂。 二、载药微粒的作用
二、载药微粒的作用 4.降低刺激性 。 载药微粒可掩盖药物的不良气味及口味，防止药物 在胃内失活或减少对胃的刺激性。 5.提高药物的稳定性 载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿 司匹林、易挥发的挥发油类等药物的稳定性。 但是，微球的缺点在于载药量有限，剂量大的药物 不易制成微粒制剂，此外，尚未有一种类型的微球 或微囊能定位于所有病变区
4．降低刺激性 • 载药微粒可掩盖药物的不良气味及口味，防止药物 在胃内失活或减少对胃的刺激性。 5．提高药物的稳定性 • 载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿 司匹林、易挥发的挥发油类等药物的稳定性。 • 但是，微球的缺点在于载药量有限，剂量大的药物 不易制成微粒制剂，此外，尚未有一种类型的微球 或微囊能定位于所有病变区。 二、载药微粒的作用
三、研究进展 ·药物微球（囊)化的进展可分为几个阶段。 二十世纪70年代主要开发的是粒径为5m一2mm 的微囊 。 20世纪80年代发展了许多粒径小的第二代产品 如1一10um的微粒。这种粒径的载药微粒通过非 胃肠道给药时，被器官或组织摄取后能显著延长 药效、降低毒性、提高活性和生物利用度 。 第三代产品将微粒导入到体内特定靶部位而发挥 药效
• 药物微球（囊）化的进展可分为几个阶段。 • 二十世纪70年代主要开发的是粒径为5µm—2mm 的微囊 • 20世纪80年代发展了许多粒径小的第二代产品， 如1—10µm的微粒。这种粒径的载药微粒通过非 胃肠道给药时，被器官或组织摄取后能显著延长 药效、降低毒性、提高活性和生物利用度 • 第三代产品将微粒导入到体内特定靶部位而发挥 药效。 三、研究进展
三、研究进展 多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重 要治疗药物上市。 。 重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多 肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克 隆抗体等。 目前已有几十种生物技术药物正在接受FDA审评 (包括1一期临床及FDA评估)，700种药物处于早 期研究阶段（研究与临床前）还有200种以上药物 已进入最后批准阶段（Ⅲ期临床与FDA评估）。生 物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。 ·长效、缓释微球注射剂很有应用前景的新剂型，如 缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRD类 以物微球注射剂已经上市
• 多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有 35种重 要治疗药物上市。 • 重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多 肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克 隆抗体等。 • 目前已有几十种生物技术药物正在接受FDA审评 (包括I—III期临床及FDA评估 ), 700种药物处于早 期研究阶段 (研究与临床前 ) 还有 200种以上药物 已进入最后批准阶段 (Ⅲ期临床与FDA评估) 。生 物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。 • 长效、缓释微球注射剂很有应用前景的新剂型, 如 缓释 1至 3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类 似物微球注射剂已经上市。 三、研究进展
1.长效多肽微球 。 采用生物可降解聚合物，特别是乳酸一—羟基乙酸 共聚物PLGA)为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药 物制成可注射微球剂，使在体内达到缓释目的，是 近10多年来各国学者大力研究的新领域。 在诸多多肽缓释注射剂中，LHRH类似物微球是研 究最为成功的品种。LHRH类似物为10个氨基酸 组成的小分子多肽，它由前下丘脑分泌后迅速由垂 体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素(GT山，控 制性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长 发育
• 采用生物可降解聚合物，特别是乳酸—羟基乙酸 共聚物(PLGA)为骨架材料, 包裹多肽、蛋白质药 物制成可注射微球剂，使在体内达到缓释目的, 是 近 1 0多年来各国学者大力研究的新领域。 • 在诸多多肽缓释注射剂中, LHRH类似物微球是研 究最为成功的品种。LHRH类似物为 10个氨基酸 组成的小分子多肽, 它由前下丘脑分泌后迅速由垂 体门脉转运至腺垂体, 调节促性腺激素 (GTH), 控 制性激素的合成与分泌, 后者再调节性器官的生长 发育。 1．长效多肽微球
1.长效多肽微球 o【 曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一，其 PLGA微球由法国psen公司开发，1986年上市，可缓 释1个月，是第一个多肽微球产品。 。 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为 LHRH15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。 ·随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等
• 曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH 类似物之一, 其 PLGA微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓 释 1个月, 是第一个多肽微球产品。 • 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。 • 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。 1．长效多肽微球
2.疫苗微球 传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内， 需再进行多次加强注射，使人体获得尽可能高的抗 体水平，发挥可靠的免疫作用。 。 用微囊化技术将疫苗及其免疫佐剂包裹在可生物降 解的聚合物中，一次注射后，抗原在体内连续释放数 周甚至数月，由此产生持续的高抗体水平，可相当 于疫苗多次注射的脉冲模式释药。 ·此种一次性注射疫苗，对临床免疫是一种有巨大实 用意义。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗 是破伤风类毒素微球注射剂
• 传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内， 需再进行多次加强注射, 使人体获得尽可能高的抗 体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 用微囊化技术将疫苗及其免疫佐剂包裹在可生物降 解的聚合物中, 一次注射后, 抗原在体内连续释放数 周甚至数月, 由此产生持续的高抗体水平，可相当 于疫苗多次注射的脉冲模式释药。 • 此种一次性注射疫苗，对临床免疫是一种有巨大实 用意义。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗 是破伤风类毒素微球注射剂。 2．疫苗微球
2.疫苗微球 。 采用PLGA将破伤风类毒素油溶液包在微球内，注 射剂中含两类微球，一类囊材为50：50的PLGA, 微球直径较小(1一15m),含较高量破伤风类毒 素(142ng/mg),这种粒径的微球易为巨噬细胞吞 噬； 。 另一类采用75：25的PLGA制成直径10一60um 的微球，内含较低量破伤风类毒素T(3ng/mg) 在微球注射后的速释部分疫苗快速释放，第二释放 相发生在注射后3一11周。实验表明这种脉冲释 药模式与用水溶性破伤风类毒素免疫相比，可使小 鼠获得更高的抗毒素抗体水平
• 采用PLGA将破伤风类毒素油溶液包在微球内, 注 射剂中含两类微球，一类囊材为 50：50的PLGA , 微球直径较小 (1—1 5 µm )，含较高量破伤风类毒 素 (142 ng/mg), 这种粒径的微球易为巨噬细胞吞 噬； • 另一类采用 75：25的PLGA制成直径 1 0—6 0 µm 的微球，内含较低量破伤风类毒素Ｔ(3 ng/mg)， 在微球注射后的速释部分疫苗快速释放, 第二释放 相发生在注射后 3—11周。实验表明这种脉冲释 药模式与用水溶性破伤风类毒素免疫相比, 可使小 鼠获得更高的抗毒素抗体水平。 2．疫苗微球